抗菌药物临床应用进展刘又宁.ppt

抗菌药物的临床应用进展 解放军总医院呼吸科刘又宁 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物比例 内酰胺类50 9头孢菌素类31 9青霉素类19 0喹诺酮类19 6氨基糖甙类8 4大环内脂类4 0其他17 1 青霉素类 天然青霉素 如青霉素G 耐酶青霉素 如甲氧苯青霉素 广谱青霉素 如氨苄青霉素 头孢菌素类 第一代 如头孢唑林 第二代 如头孢呋新 第三代 如头孢哌酮 第四代 如头孢匹罗 非典型 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦 单环类 氨曲南 头霉素类 如头孢美唑 碳青霉烯类 如亚胺培南 头孢烯类 如氟氧头孢 内酰胺环结构图 1 青霉素主核6 氨基青霉烷酸的基本结构 内酰胺环 内酰胺环结构图 2 头孢菌素主核7 氨基头孢烷酸的基本结构 内酰胺环 内酰胺抗生素对抗 内酰胺酶的水解作用的途径 提高 内酰胺抗生素对 内酰胺酶的稳定性 使其不被破坏 比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对 内酰胺酶高度稳定 一般不被 内酰胺酶水解 只有非常少见的金属酶 见附表 才能水解掉碳青霉烯类抗生素 将一种 内酰胺抗生素与其他药物或 内酰胺酶抑制剂组成合剂 用另一种药物 大多为 内酰胺抗生素 或酶抑制剂来对抗 抑制 内酰胺酶 保护原来的药物不被破坏 仍然发挥抗菌作用 其中 内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍 三种酶抑制剂对不同类型 内酰胺酶抑制能力比较 2 注 1 IC50为50 酶活性被抑制时的 内酰胺酶抑制剂浓度2 数据摘自 BushK etal Antimicrob Agents Chemother 1995 39 6 1211 1233 目前临床应用的各种 内酰胺抗生素 酶抑制剂一览 阿莫西林 克拉维酸替卡西林 克拉维酸氨卞西林 舒巴坦美洛西林 舒巴坦头孢哌酮 舒巴坦派拉西林 他唑巴坦 内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则 应当强调指出的是 不是任意一种 内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药 两药组合应符合以下原则 1 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用 2 两药的药代动力学特征应非常相似 比如达峰时间 排泄途径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近 否则就失去了二药伍用制成合剂的价值 超广谱 内酰胺酶 随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 的细菌越来越常见大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性 我国不同地区 不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同 以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例 其产ESBLs的比例在13 50 或更高一般第三代头孢菌素应用得越早 越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高 我国广州 深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药情况也很显著 有的学者建议 医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30 就应当暂停其使用而策略性更换药物 各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性 1 各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性 2 根据我们的实验结果 一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦等对产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性 MIC 还比较满意 而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药 其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关 在此种情况下如增大药量仍可能是有效的 我们的MIC实验结果也表明 其中相当大的比例是 中敏 提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量仍然可能有效 治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择 内酰胺抗生素 内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素 如头孢西丁 头孢美唑等 碳青霉烯类抗生素头孢菌素 包括第四代 不推荐使用非 内酰胺类抗生素 如氨基甙类 喹诺酮类 但也可能通过其他机制产生耐药 AmpC 内酰胺酶 AmpC 内酰胺酶的分类 根据其编码基因的存在位置可分为 1 质粒型AmpC 内酰胺酶2 染色体型AmpC 内酰胺酶根据其表达水平是否能被 内酰胺抗生素等诱导可分为 1 诱导性AmpC 内酰胺酶2 非诱导性AmpC 内酰胺酶 染色体型AmpC 内酰胺酶 诱导性AmpC 内酰胺酶 存在于阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌 摩氏摩根氏菌 粘质沙雷氏菌 普罗威登氏菌 耶尔森氏菌 变形杆菌 不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性AmpC 内酰胺酶 存在于大肠杆菌 克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中 质粒型AmpC 内酰胺酶 除DHA 1 2外 其他质粒型AmpC 内酰胺酶的表达水平不受 内酰胺抗生素等因素的影响 内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性 高产AmpC酶的细菌对大多数 内酰胺类抗生素 包括青霉素类 头霉素类 单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类 均表现为耐药 第四代头孢菌素头孢吡肟 头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性 SandersCCandSandersWEJr JInfectDis 1986 154 5 792 800 内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性 内酰胺抗生素对诱导性AmpC酶的诱导能力 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非 内酰胺类抗生 如氨基甙类 喹诺酮类 但也可能通过其他机制产生耐药 喹诺酮类药物 喹诺酮类药物的长处 如口服吸收好 临床应用方便 较少有过敏反应发生 抗菌谱较广 组织穿透力强 在肺组织浓度高 对军团菌等细胞内临床应用的主要有 诺氟沙星 依诺沙星 氧氟沙星 培氧沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星 左氟沙星 其中绝大多数国内已能生产 应用喹诺酮药物应注意的问题 喹诺酮类药物虽有口服吸收好 临床应用方便 较少有过敏反应 抗菌谱广 组织细胞穿透力强等许多优点 但也有以下不足 1 神经系统不良反应如头痛 头晕 睡眠障碍 情绪变化等发生率较高 严惩时可出现癫痫样发作 2 因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育 孕妇及儿童不宜应用 3 虽然MIC比较理想 但一般血药浓度不很高 决定杀菌活性的Cmax MIC并不十分理想 应用喹诺酮药物应注意的问题 4 一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用 比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50 60 之多 5 在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快 比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3 1993年迅速上升到34 而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70 以上 因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性 此种现象如持续发展 后果不堪设想 耐药菌株的迅速增多 也从侧面说明我们一定程度的滥用现象 最近才开始在临床应用的曲伐沙星 在亚洲地区就有21 6 大肠杆菌对其耐药 喹诺酮的传统分类 喹诺酮的新分类方法 90年代以后开发的喹诺酮类药物 新喹诺酮类药物的特点 在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌 厌氧菌 支原体 衣原体 军团菌 立克次体 结核杆菌 非结核分枝杆菌的活性增强 比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低 不能作为社会获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物 而表中列举的药物大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗 其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗 一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强 对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星 喹诺酮类抗菌药物的耐药问题 大环内酯类抗生素 抗菌活性与药动学特点 目前应用的大环内酯类药物 其抗菌活性范围主要在于G 球菌 G 球菌 G 杆菌及支原体 衣原体 军团菌等 除个别新的品种外 一般对G 杆菌无效 以红霉素为代表的传统药物 因其消化道副作用较大 病人顺应性差 临床应用受到限制 但此类药物组织穿透能力极强 组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍 弥补了血浆浓度不高的缺点 并且 细胞内浓度大于细胞外浓度 有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体 大环内酯类抗生素的分类 1 分类代表性药物外文名红霉素rythromycin甲基红霉素clarithromycin14员大环内酯红霉素类罗红霉素roxithromycin氟红霉素flurithromycyn地红霉素dirithromycin15员环大环内酯氮红霉素类阿奇霉素azithromycin 大环内酯类抗生素的分类 分类代表性药物外文名白霉素类吉他霉素kitaxamycin罗他霉素rokitamycin交沙霉素类交沙霉素jlsamycin麦迪霉素类麦迪霉素midecamycin16员环大环内酯醋酸麦迪霉素miocamycin螺旋霉素类螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin蔷薇霉素类罗沙米星rosamycin 新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较 几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比 新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大环内酯类药物的代动力学得到改善 半衰期延长 组织穿透力进一步增加 口服吸收好 同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生 提高了病人的顺应性 某些品种 如阿齐霉素 对呼吸系感染的重要致病菌G 杆菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性 院外呼吸道感染致病原组成 其他应用领域 近年来 大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫 弓形体 分枝杆菌的感染 已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染 大环内酯类具有免疫调节作用 此类药物对弥漫性泛细支气管炎 DPB 的特殊疗效 被认为是缘于其免疫调节作用 抗菌药物投药间隔的新观点 时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间 而与血药峰浓度关系不大 其投药原则是缩短投药间隔时间 而不必增大每次剂量 大多数 内酰胺酶类属时间依赖 替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系 时间 小时 细菌数 Log10CFU ML 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度 其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量 氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖 其他药物如大环内酯 糖肽类 林可霉素及 内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间 环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系 时间 小时 CONTROL0 5MIC1MIC4MIC16MIC64MIC 细菌数 Log10CFU ML