漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现.pdf

2009年4月 第9卷第2期 循证医学 The Journal of Evidence Based Medicine Apr 2009 Vol 9No 2 循证医学中的医学统计学问题 漏斗图的绘制与不对称检验在 Stata 中的实现 张天嵩 1 钟文昭 2 徐同成 3 1 上海市静安区中心医院中医科 上海200040 2 广东省人民医院肿瘤中心 广东省医学科学院 广州510080 3 山东省农业科学院原子能农业应用研究所 济南250100 摘 要 漏斗图是一种在Meta分析过程中评价发表偏倚及其他偏倚的可视化方法 以文献为例 介绍了 Stata绘制漏斗图及不对称检验的各种方法 关键词 漏斗图 发表偏倚 Meta分析 Stata 中图分类号 R195 1 文章标识码 A 文章编号 1671 5144 2009 02 0110 05 Drawing Funnel Plot and Testing for Funnel Plot Asymmetry in Stata ZHANG Tian song1 ZHONG Wen zhao2 XU Tong cheng3 1 Department of TCM Jing an District Central Hospital Shanghai 200040 China 2 Cancer Center Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences Guangzhou 510080 China 3 Atomic Energy Agriculture Applied Research Institute of Shandong Academy of Agriculture Ji nan 250100 China Abstract Funnel plots are a visual tool for investigating publication and other bias in meta analysis By using a published meta analysis as an example this paper explains many methods of Stata in drawing funnel plot and testing for funnel plot asymmetry Key words funnel plot publication bias meta analysis Stata 作者简介 张天嵩 1970 男 山东昌邑人 副主任医师 副教授 医学博士 主要从事呼吸系统疾病的 中西医结合治疗及循证医学方法学研究 漏斗图是Meta分析中应用多个研究数据做成 的散点图 以效应量大小为横坐标 以测量值的权 重如方差倒数 标准误或样本量等为纵坐标 1 是 一种常用于识别发表偏倚或其他偏倚的可视化方 法 Stata是一款功能强大的统计软件 虽然它本身 不提供Meta分析的命令 但一些学者免费编写的 宏命令可以很好地单独完成有关功能 2 如可以提 供漏斗图的绘制 漏斗图的不对称性统计学检验 等 本文以实例详细说明Stata绘制漏斗图 检验 漏斗图不对称的统计学方法 主要介绍 funnel metafunnel metabias 等命令 对于 剪补法 trim and fill命令 我们将另行撰文说明 1实例 为了便于说明具体方法及Stata的操作过程 引用文献的研究数据 原始数据http www black wellpublishing com medicine bmj systreviews datasets strepto dta 3 并对数据加以整理 应用Stata的数 据管理器 Data Editor 将数据输入 如图1 其中 study表示研究项目 year表示发表时间 ntdeath表 示治疗组死亡人数 ntalive表示治疗组未死亡人 数 ncdeath表示对照组死亡人数 ncalive 表示对照 组未死亡人数 2Stata绘制漏斗图的命令及操作过程 Stata用 于 绘 制 漏 斗 图 的 命 令 有funnel metafunnel metabias 6 其中funnel基于metan命 令 metafunnel基于meta 命令 而metabias6则可产 生Begg和Egger漏斗图 metabias绘制Galbraith图 和改良Galbraith图 2 1metafunnel命令 metafunnel命令可绘制 漏斗图 由Sterne和 Harbord编写 发表于2004年 采用stata8绘图法 需要用户提供效应量及其标准误或方差 效应量及 其可信区间等 如果要安装此命令 在联机情况下 在Stata命 令窗口键入 ssc install metafunnel 其命令行操作 格式为 metafunnel变量 选择项 其中 变量有以下几种形式 效应量及其标 准误 如logOR selogOR SMD或WMD及其标准 误 效应量及其方差 如 logOR及varlogOR 效 应量 如OR RR等 及其可信区间的下 上限 常用的选择项有 var 表示用户指定的变量含有效应量的方差 nolines 指定漏斗图不显示pseudo 95 可信区间 线 默认为显示 forcenull 强制将治疗无效应垂直 线 x 0 标示在漏斗图中央 默认的垂直线为固定 效应合并的总效应量处 reverse 将漏斗图倒置 使 大样本研究显示在漏斗图底部 小样本研究显示在 顶部 eform 将治疗效应量取幂并按对数尺度显示 于x轴上 对于OR RR等指标非常有用 egger 添 加Egger回归方法检验漏斗图不对称的相应回归 直线 此外 graph命令的选择项也可选用 以实例中的数据作如下下运算 第一步 产生效应量及其标准误logor selogor 命令为 4 genlogor log ntdeath ntalive ncdeath ncalive gen selogor sqrt 1 ntdeath 1 ntalive 1 ncdeath 1 ncalive 第二步 绘制漏斗图 显示pseudo 95 可信区 间线及总效应量线 Egger回归方法检验漏斗图不 对称的相应回归直线 在x轴上标注 log odds ratio 在y轴上标注 standard error of log OR 命 令如下 metafunnel logor selogor xtitle log odds ratio ytitle standard error of log OR egger 可得漏斗图如图2 从漏斗图来看 无明显不 对称 请注意y轴是倒的 因大样本研究其标准误 小 所以接近于顶部 2 2funnel命令 funnel命令是以效应量相对其标准误的倒数 做图 它是metan命令包的组成部分 有两种运行 方式 一是在运行metan命令结束后 不要运行其 他程序 在命令行窗口直接键入funnel 则可以得 到漏斗图 另一种是单独命令行操作 其命令格 式为 funnel变量 选择项 其中变量为效应量及其标准误 如logOR selogOR 常用的选择项有 sample 指定y轴为样本而非标准误 noinvert 阻止精度变量取倒数 ysqrt y轴以平方根尺度表 示 overall 在总效应量 处画垂直虚线 如以实例中的数据绘制漏斗图 在总效应量处 画垂直虚线 总效应量可用meta logor selogor得出 为 0 256 4 命令如下 funnel logor selogor overall 0 256 图1Stata的数据管理器对话框 图2metafunnel命令所得漏斗图 张天嵩 等 漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现 111 循证医学2009年第9卷第2期 所得漏斗图如图3 从漏斗图来看 无明显不 对称 2 3metabias命令 metabias命令由Steichen编写 最初发布于 1997年 已数次更新 在2009年由Harbord作了重 要修订 并将以前Steichen编写的版本 命名为 metabias6 如果以Steichen编写的metabias命令选择项 用graph begg 或graph egger 绘制 则可以得到 Begg漏斗图和Egger漏斗图 而Harbord等修订后 的metabias命令选择项用graph绘制Galbraith图 Egger线性回归法 或改良Galbraith图 Harbord 加权线性回归法 命令行操作详细说明见后 用实例中的数据 采用metabias6命令 则在 Stata命 令 窗 口 键 入metabias6 logor selogor graph begg 可得到Begg漏斗图 图4 键入metabias6 logor selogor graph egger 可 得到Egger漏斗 图 图5 采用metabias 命令 键入metabias tdeath tnodeath cdeath cnodeath or harbord graph 则可得 到改良Galbraith图 如图6 3Stata检验漏斗图不对称的命令及操作 过程 由Steichen编写的metabias命令运用Begg和 Mazumdar提出的秩相关检验及Egger等提出的线 性回归法检测漏斗图的不对称 Harbord修订的 metabias命令除了保留上述两种方法外 还增加了 Harbord等提出的加权线性回归法和Peters提出 的加权线性回归法 新旧版本的metabias命令均可 从http ideas repec org c boc bocode s404901 html 下载 3 1metabias6命令 其命令行操作格式为 metabias6变量 选择 项 其中 变量有以下几种形式 效应量及其 标准误 如logOR selogOR SMD或WMD及其标 准误 效应量及其方差 如logOR 及varlogOR 效应量 如OR RR等 及其可信区间的下 上 限 图3funnel命令所得漏斗图 图4Begg漏斗图 图5Egger漏斗图 图6改良Galbraith图 112 常用的选择项有 var 表示命令行中以效应量 方差替代标准误 ci 表示命令行中OR等效应量及 其可信区间的下 上限 graph begg 画Begg漏斗 图 graph egger 画Egger 漏斗图 gweight 所画漏 斗图中的符号大小与方差倒数成比例 level 设 置pseudo 95 可信区间 默认为95 用实例的数据 以Begg秩相关检验及Egger 线性回归法来检测漏斗图的不对称 不要求画漏斗 图 命令如下 metabias6 logor selogor 结果如下 其中 Begg秩 相 关 检 验 所 得P 0 910 Egger 线性回归法所得P 0 785 均提示无明显发表偏 倚 3 2metabias命令 metabias命令的命令行操作格式为 metabias 变量 选择项 其中 变量可以为两变量 也可以为四变量 两 变量如效应量及其标准误 建议取对数 四变量为 2 2四格表数据 分别是试验组发生事件人数与未 发生事件人数 对照组发生事件人数与未发生事件 人数 常用的选 择 项 有 egger peters harbord begg 必须且只能选择一种方法 graph 绘制Galbraith 图 Egger线 性 回 归 法 或 改 良Galbraith图 Harbord加权线性回归法 OR RR 效应指标 其中OR为默认 而RR不能用于Peters加权线性 回归法 如对于本例 采用Harbord加权线性回归法 以OR为效应指标 不绘制漏斗图 命令如下 metabias ntdeath ntalive ncdeath ncalive or harbord 结果如下 结果发现Harbord加权线性回归 法所得P 0 754 提示无明显发表偏倚 4讨论 在Meta分析过程中 需要识别和控制发表偏 倚及其他偏倚 漏斗图法是最常见的识别发表偏倚 的方法 5 其假设为效应量的精度随着样本量的增 加而增加 其宽度随精度的增加而逐渐变窄 最后 趋近于点状 形状类似一个对称倒置的漏斗 也就 是说样本量小的研究 数量多 精度低 分布在漏斗 图的底部呈左右对称排列 样本量大的研究 精度 高 分布在漏斗图的顶部 且向中间集中 在没有偏 倚的情况下 呈现对称的倒漏斗状 如果存在偏倚 则漏斗图出现不对称 6 Stata可以提供多种绘制漏斗图的命令 但在 绘制漏斗图时 要纳入较多的研究个数 至少需要 10个研究 1 漏斗图也会受到结局变量 测量指标 纵轴的权重的影响 7 漏斗图只能作为一种主观定 性方法判断有无发表偏倚 不同的人对漏斗图是否 对称可以作出不同的判断 因此有学者尝试采用正 规的统计学方法检验漏斗图的不对称性 8 Stata可以提供秩相关检验法 回归分析法 加 权回归分析法 剪补法等检验漏斗图不对称的统计 学方法 秩相关检验法由Begg和Mazumdar提出 检验效应量估计值与其方差 或标准误 的相关关 系 Egger等 5 提出的线性回归法是效应量与其对 应标准误的线性加权回归分析 如果存在不对称 性 小样本研究显示的效应有条理地异于大样本研 究 回归线将不通过起点 其截距代表不对称的程 度 它偏离0越大 说明不对称的程度就越明显 需 要引起注意的是 如果研究数量少于20个 两种检 验方法的敏感性均较差 相比而言 后者敏感性较 高 8 Harbord提出改良的线性回归法针对二分类 结果的对照试验 基于计分检验 score test 的统计 量Z及其方差对传统的Egger线性回归法的修正 模拟试验显示在研究间异质性较小或无异质性时 张天嵩 等 漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现 113 循证医学2009年第9卷第2期 有较好的统计效能 如果存在异质性时则应该探索 异质性来源 不建议将此法应用于组间样本量大小 非常不平衡的队列研究 而Egger法则对此种情况 较合适 9 Peters等提出的检验方法是基于Macaskill 等提出的检验方法的修正 是效应量与样本量倒数 并以平均事件发生率方差作为权重的线性回归分 析 当合并效应量为lnORs时可作为Egger法的替 代策略 10 总之 目前没有金标准去评价漏斗图检验的结 果 虽然有多种发表偏倚的检验方法 8 但没有一 种是经过标准验证的 1 需要更多的学者将检验方 法标准化 而我们进行发表偏倚检测时 需要综合 考虑纳入研究的数量 结局变量 测量指标等 选用 目前可用的 适当的检验方法 参 考文献 Lau J Ioannidis JP Terrin N et al The case of the misleading funnel plot J BMJ 2006 333 7568 597 600 Rothstein HR Sutton AJ Borenstein M Publication bias in meta analysis prevention assessment and adjustments M Chichester JohnWiley Sons Ltd 2005 193 220 Sterne JAC Bradburn MJ Egger M Meta analysis in stata M Egger M Smith GD Altman DG editors Systematic reviews in health care Meta analysis in context London BMJ Publishing Group 2001 347 369 张天嵩 钟文昭 张素 等 Stata在Meta分析时异质性评 价中的应用 J 循证医学 2008 8 4 231 234 Egger M Smith DG Schneider M et al Bias in meta analysis detected by a simple graphical test J BMJ 1997 315 7109 629 634 康德英 洪旗 刘关键 等 Meta分析中发表性偏倚的识别 与处理 J 中国循证医学杂志 2003 3 1 45 49 Sterne JA Egger M Funnel plots for detecting bias in meta analysis Guidelines on choice of axis J J Clin Epidemiol 2001 54 10 1046 1055 Sterne JA Egger M Smith GD Systematic reviews in health care Investigating and dealing with publication and other biases in meta analysis J BMJ 2001 323 7304 101 105 Harbord RM Egger M Sterne1 JAC A modified test for small study effects in meta analyses of controlled trials with binary endpoints J Statist Med 2006 25 20 3443 3457 Peters JL Sutton AJ Jones DR et al Comparison of two methods to detect publication bias in meta analysis J JAMA 2006 295 6 676 680 收稿日期 2008 09 16 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 由世界肿瘤介入学会主办 中华医学会和中国 抗癌协会联合承办 中华医学会放射学分会 中华 医学会放射学分会 介入学组 中华医学会超声学 分会 中华医学会肿瘤学分会 当代医学杂志社