中国药科大学研究生药物化学选论.doc

凡是由甲瓦龙酸衍变而来的天然化学成分都称为萜类。二萜化合物定义：由4分子异戊二烯聚合而成分子中含有20个C原子的萜类化合物。主要类型有贝壳杉烷、克罗烷、松香烷、乌头烷等。含氧衍生物有紫杉醇（抗肿瘤）、穿心莲内酯（解热，抗炎；抗病毒；抗肿瘤和免疫调节；抗心脑血管疾病；保肝利胆作用）、关附甲素（抗心律失常）、雷公藤内酯醇（抗氧化抗风湿抗癌免疫抑制）、甜菊苷。 松香烷二萜为三环二萜，基本结构为氢化菲，C-4位存在一个偕二甲基，C-10存在一个角甲基，C-13位有一个异丙基。包括雷公藤内酯、丹参酮、狼毒内酯。氧化程度越高的松香烷二萜，生理活性越强烈。雷公藤内酯醇对血液系统肿瘤和实体瘤有较强的抗肿瘤活性。雷公藤所含的化合物还有抗HIV、抗异体排斥和抗生育等作用。以雷公藤内酯醇为例，它是一种具有3个环氧基团以及一个，-不饱和五元内酯环结构的构型独特的松香烷型二萜化合物，是雷公藤植物中公认的主要活性成分之一。具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及抗雄性生育等生物活性。(1) 对C-14-位羟基被氧化为酮，即为雷公藤内酯酮，其抗炎和免疫抑制活性明显下降，C-14-OH被乙酰化后活性也很弱。C-14-OH是极为重要的活性基团。(2) C-12,13的型环氧基，是影响免疫抑制，雄性抗生育和毒性等生理活性的重要基团，当C-12和C-13引入邻位羟基后，只显示明显的抗炎活性，C-12引入氯原子后，毒性明显下降。(3) C-2被羟基取代，抗炎、免疫抑制、抗肿瘤活性均下降，毒性有所增加。(4) ，-不饱和五元内酯环是生物活性必需基团之一，对内酯环的改造会使化合物在抗肿瘤、免疫抑制等方面的活性显著降低。(5) C7 ，C8-位环氧开环使雷公藤内酯醇的活性略微降低, 而毒性显著降低。(6) C5 ，C6-位的改造虽然会引起细胞毒活性与免疫抑制活性的降低，但依然保持了体内、外的良好作用，同时毒性的降低更为显著, 从而使治疗安全性大大提高。丹参酮含有邻醌或对醌的结构。抗氧化抗菌消炎抗心血管作用抗肿瘤。1. 列举3类二萜化合物，简述其结构特点和主要药理活性。2. 列举一种典型的二萜化合物，针对其构效关系，提出进行结构改造的依据和方法，设计出几类目标化合物，查阅资料拟定出目标化合物合成的可行路线。手性药物，是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。反应停：（S）具有强烈的胎儿致畸作用（R）中枢镇静和抑制作用甲基多巴：（左）有降血压作用（右）无降血压作用含氟药物的作用特点:亲脂性和取代基效应；氢键和电子作用；立体电子效应和构象；代谢稳定性和反应中心的调整；生物等位体模拟；基于机理的“自杀性”抑制。肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特意性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强，作用期长和副作用小等优点。肿瘤免疫治疗主要分为：非特异性和特异性两大类。非特异性的手段包括免疫检验点阻断和非特异地激活免疫细胞；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种各样的肿瘤疫苗和过继免疫细胞疗法。免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。免疫检查点是一类免疫抑制性的分子。它们的生理学功能是调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检验点的特性来逃避免疫细胞的攻击。Allison博士提出了通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）来增强免疫T细胞抗肿瘤的活性。另一个受到大家持续关注的免疫检查点抑制剂是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配体的抗体。免疫疗法药物：一种是特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物，叫做ipilimumab；另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物，分别叫做pembrolizumab与nivolumab。T细胞是杀伤表达肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞的重要成分。主要的作用方式是通过其表面的TCR与肿瘤细胞表面的MHC-抗原复合体相互作用。肿瘤特异性抗原可能是由致癌病毒、分化抗原，表观遗传调控分子，以及致癌过程中产生的新抗原等构成。T细胞通过筛查、寻找肿瘤特异性抗原，然后开始分裂增殖，最终杀灭这部分细胞。肿瘤相关巨噬细胞往往是实体瘤中丰度最高的一类免疫细胞。巨噬细胞原是免疫系统中的一种重要的防御细胞，但是肿瘤源性因子及其独特的肿瘤微环境把巨噬细胞塑造成肿瘤的“帮凶”。肿瘤相关巨噬细胞被认为有多种表型，其中M1肿瘤相关巨噬细胞保留了巨噬细胞的生理功能，具有抗肿瘤作用。相反，M2肿瘤相关巨噬细胞不仅可以促进肿瘤血管形成和肿瘤迁移，而且还抑制了体内抗肿瘤的免疫反应。研究人员已经探索了多种手段来使肿瘤相关巨噬细胞从M2向M1转化，从而抑制肿瘤的生长。譬如，减少肿瘤微环境的缺氧状态和靶向CSF1受体都可以改变肿瘤相关巨噬细胞的型态和功能，从而达到抗肿瘤的效果。联合治疗。虽然目前的单药治疗在某些肿瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然较低。要治愈肿瘤还是一个艰难的任务。首先，肿瘤是高度异质性的，这种多样性不仅存在不同肿瘤和不同病人之间，也存在同一个肿瘤内。其次，肿瘤已经进化出了多种多样的机制来逃避免疫系统的监视。所以同时靶向肿瘤免疫逃避的关键机制将是治疗肿瘤的一个主要选择。比如，同时阻断CTLA4和PD1可以获得更好的疗效。肿瘤的过继免疫治疗。早期的过继免疫细胞疗法主要是把经过分离和体外激活的T细胞重新输入病人体内来达到治疗肿瘤的效果。另外一种把靶标治疗融入到过继免疫细胞疗法的改进方法最近取得了一些令人属目的效果。June博士及其同行将一个带有特定靶标基因的病毒导入T细胞内，让T细胞表面出现病毒制造的肿瘤抗原特异性蛋白，如CD19受体。这种CAR修饰T细胞（Chimeric Antigen Receptor modified T cells）能锁定B细胞淋巴瘤。过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性，但这类疗法也面临着一系列挑战，诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少，输入体内的T细胞存活期短，活化的T细胞也很难进入肿瘤组织，和免疫抑制性的肿瘤微环境等。利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤。肿瘤疫苗就是利用了传统疫苗的原理来激活人体的免疫细胞，从而特异地去攻击带有特定抗原的癌细胞。科学家已经发展出了很多种肿瘤疫苗，包括树突细胞疫苗，灭活肿瘤细胞疫苗，DNA疫苗及各类佐剂。肿瘤细胞疫苗的优点是细胞上所有的分子包括一些未知的分子都可暴露于免疫系统, 机体可能产生针对多个分子的免疫应答。但全细胞疫苗存在特异性差、免疫原性不强、制备复杂等缺点, 且其抗原成分复杂, 因此疗效不明显.酪氨酸激酶PTKs属于蛋白激酶家族, 按其结构可以分为两大类: 受体酪氨酸蛋白激酶和非受体酪氨酸蛋白激酶。受体型的酪氨酸激酶包括血小板生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。目前主要有两种途径可以终止酪氨酸激酶所介导的增殖信号, 一类是单克隆抗体, 另一类是小分子药物。单克隆抗体药物通过与诸如EGFR的膜外配体结合域作用, 使EGF等内源性配体无法与EGFR 结合, 从而阻止信号传入细胞。小分子药物则通过与胞内酪氨酸激酶催化区结合, 抑制其催化活性, 从而阻断细胞增殖信号。蛋白酪氨酸激酶抑制剂：格列卫（伊马替尼），易瑞莎（吉非替尼）和埃罗替尼。NO又称内皮舒张因子(EDRF)。在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成NO，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张。NO供体一般是指在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它可作为一种NO体内运输形式，又可作为一种贮存形式，延长NO半衰期。有机硝酸酯；金属NO络合物；S-亚硝基硫醇；呋咱N-氧化物；偶氮鎓二醇盐；噁三唑-5-亚胺等几类。临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类，此外还有1，2，3-恶二唑衍生物吗多明(molstdomine)和金属络合物硝普钠(sodium nitroprusside)，这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。硝酸酯及亚硝酸酯类药物的特点是脂溶性大，易经粘膜或皮肤吸收；起效快、作用时间短；口服吸收好，但肝脏首过效应大。因而，多数药物如硝酸甘油、亚硝酸异戊酯主要经粘膜给药。主要作用是舒张静脉，降低前负荷，减小回心血量，使心脏的氧耗量下降。具有较好的抗心绞痛作用，还可以用于慢性心功能不全的治疗。硝酸酯的活性比亚硝酸酯高，因前者易于被吸收。硝酸盐通过NO-sGC 机制扩张血管。虽然硝酸盐可扩张冠状动脉, 但它们有静脉选择性, 主要通过减少静脉回流来减轻心脏负荷。硝普钠(SNP)的血管扩张作用主要是由NO 介导的。吗多明是NO 供体3-吗啉代斯德酮亚胺(SIN-1)的内源性前体。NO可能机理：1刺激细胞死亡，通过a)