肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展.ppt

肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展 范艳兰福建省立医院肿瘤内科 简介 恶病质 cachexia 一词来源于希腊语的 kakos 和 hexis 字面意思是 恶劣的状况 它可见于多种疾病 包括肿瘤 AIDS 严重创伤 手术后 吸收不良及严重的败血症等 其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见 称为肿瘤恶病质肿瘤恶病质是宿主免疫系统产生致炎细胞因子 体循环中肿瘤产生的分解代谢因子 及体内各种因子平衡失调 摄食减少等因素引起一种全身炎症反应表现为短期内体质量下降 营养不良 厌食 乏力 疲劳 衰竭 脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害 FearonK ArendsJ BaracosV Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia NatRevClinOncol 2013Feb 10 2 90 9 发病机制 1 厌食 NicoliniA1 FerrariPetal Malnutrition anorexiaandcachexiaincancerpatients Amini reviewonpathogenesisandtreatment BiomedPharmacother 2013Oct 67 8 807 17 2 1炎症反应 IL 1 LavianoA MeguidMM etal Crackingtheriddleofcanceranorexia Nutrition1996 706 710PictonSV Aspectsofalteredmetabolisminchildrenwithcancer IntJCancer 11 62 64AlbrechtJT CanadaTW Cachexiaandanorexiainmalignancy HematolOncol1996 10 791 80 2 2炎症反应 IL 6 肿瘤动物血中可测出IL 6 其浓度与肿瘤负荷相关注射IL 6激活骨骼肌降解 显示IL 6有直接提高蛋白降解的作用54 15 胰腺癌患者IL 6表达升高 并与疾病的进展相关 MiharaM HashizumeMetal IL 6 IL 6receptorsystemanditsroleinphysiologicalandpathologicalconditions ClinSci Lond 2012 122 143 159FearonKC BarberMD etal Pancreaticcancerasamodel inflammatorymediators acute phaseresponse andcancercachexia WorldJSurg1999 23 584 588 2 3炎症反应 TNF 血浆TNF 浓度随着体质量下降而显著上升 随着肿瘤生长 TNF 也随之升高短期静脉输入TNF 所引起的表现与恶病质相似 TorelliGF etal humansolubleTNFreceptorinanorecticrats AmJPhysiol1999 R850 R855TijerinaAJ Thebiochemicalbasisofmetabolismincancercachexia DimensCrit2004 23 3 1 糖代谢的变化 无效耗能增加 乳酸循环 缺氧 代谢生成的乳酸被运送至肝内重新合成葡萄糖 葡萄糖再分解为乳酸 消耗4个ATP正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20 恶病质病人中增加至50 Argil sJM BusquetsSetal Cancercachexia understandingthemolecularbasis NatRevCancer 2014Nov 14 11 754 62 3 1 糖代谢的变化 解耦联蛋白 肿瘤组织中解耦联蛋白 UCP 表达增加 骨骼肌 UCP2 UCP3 棕色脂肪组织 UCP1 UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脱耦联 减少ATP生成 使氧化磷酸化进入空转状态 Argil sJM BusquetsSetal Cancercachexia understandingthemolecularbasis NatRevCancer 2014Nov 14 11 754 62 3 2蛋白质代谢的变化 泛素 蛋白酶体途径 UPP UPP降解肌纤维和可溶性蛋白 是恶病质骨骼肌萎缩的重要途径活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素 蛋白连接酶 E3 E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上 作为底物降解的靶向性信号 26S蛋白酶体进而识别泛素化的蛋白并将其降解 Argil sJM BusquetsSetal Cancercachexia understandingthemolecularbasis NatRevCancer 2014Nov 14 11 754 62 3 3蛋白质代谢的变化 自噬信号通路 ALP 小鼠肌肉细胞用结肠癌细胞培养基处理后 自噬活性明显提高食管癌患者 ALP活性明显升高自噬过程的中心因子是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 和自噬相关蛋白 Atg Glass D J Signalingpathwaysperturbingmusclemass Curr Opin Clin Nutr Metab Care2010 13 225 229 4 脂肪代谢的变化 Argil s J M L pez Soriano etal Cross talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue alinkwithobesity Med Res Rev 2005 25 49 65 4 脂肪代谢的变化 Argil s J M L pez Soriano etal Cross talkbetweenskeletalmuscleandadiposetissue alinkwithobesity Med Res Rev 2005 25 49 65 危害 AoyagiT TerracinaKP etal Cancercachexia mechanismandtreatment Gastrointest201517 29 AndreyevHJetal Whydopatientswithweightlosshaveaworseoutcomewhenundergoingchemotherapyforgastrointestinalmalignancies EurJCancer 1998Mar 34 4 503 9 诊断与分期 2011年在LancetOncol上发表了欧洲八国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识癌性恶病质是一种多因素综合征 其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转 对营养支持部分敏感或不敏感 并伴有进行性发展的骨骼肌量减少 包括或不包括脂肪量减少 进而出现功能性障碍 FearonK StrasserFetal Definitionandclassificationofcancercachexia aninternationalconsensus LancetOncol 2011May 12 5 489 95 诊断与分期 欧洲共识 将恶病质诊断分为三期 FearonK StrasserFetal Definitionandclassificationofcancercachexia aninternationalconsensus LancetOncol 2011May 12 5 489 95 防治 1 营养支持 1 营养支持 改善代谢状态 提高机体免疫力和生活质量 维护机体各脏器的生理机能 提高化疗等药物生物利用度化疗或干细胞移植期间 不推荐常规给予营养支持 FearonK ArendsJ BaracosV Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia NatRevClinOncol 2013Feb 10 2 90 9 1 营养支持 中 长链脂肪乳剂适合肠外营养的患者 尤其合并肝功能障碍时 3脂肪酸强化的经口营养补充剂 ONS 可以帮助肿瘤患者稳定体重肠内免疫调节配方 含有谷氨酰胺 精氨酸 核苷酸和 3不饱和脂肪酸等 降低化疗所致粘膜炎和腹泻发生率 减轻毒副反应当化疗患者发生严重感染等重度应激情况时 免疫调节配方的应用参照危重病相关指南 FearonK ArendsJ BaracosV Understandingthemechanismsandtreatmentoptionsincancercachexia NatRevClinOncol 2013Feb 10 2 90 9 2 食欲刺激 甲地孕酮 Megace 通过刺激神经肽Y 抑制细胞因子如IL 1 IL 6和TNF的活性刺激食欲 成为恶病质的标准治疗用药疗效呈剂量依赖性 最佳剂量为800mg d 能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量 并增加体重 改善营养指标 胃饥饿素 Ghrelin Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体 在胃中分泌通过促进饮食及调控能量平衡等方式对体重进行长期调控临床实验表明 胃饥饿素可以提高瘦体重 总体重和手握力 RowlandKM etal megestrolacetateinsmall celllungcancer JClinOncol1996 14 135 141RuizGarciaV etal Megestrolacetatefortreatmentofanorexia cachexiasyndrome CochraneDatabaseSystRev2013 3 CD004310KarapanagiotouEMetal Increasedserumlevelsofghrelin LungCancer2009 66 393 398 3 止吐药 屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药 能够提高食欲和情绪 虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的 但其药代动力学还没有深入研究在剂量控制及幻觉 抑郁等不良反应方面控制的不足 限制了屈大麻酚在癌性恶病质方面的应用 比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗 InuiA Canceranorexia cachexiasyndrome researchandmanagement CACancerJClin2002 52 72 91GorterRW Cancercachexiaandcannabinoids ForschKomplementarmed1999 63 21 22 4 沙立度胺 在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA的表达而减少TNF 和促炎症因子的生成在晚期肿瘤患者中 能明显抑制体重下降和瘦组织群的消耗 改善失眠 抑制恶心 增加食欲 明显减缓体重下降 耐受性好 GordonJN GogginPM Thalidomideanditsderivatives emergingfromthewilderness PostgradMedJ2003 79 127 132GordonJN TrebbleTM EllisRD DuncanHD JohnsT GogginPM Thalidomideinthetreatmentofcancercachexia arandomisedplacebocontrolledtrial Gut2005 54 540 545 5 二十碳五烯酸 EPA EPA是一种长链多不饱和脂肪酸 存在于鳕鱼肝脏 沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中 哺乳动物体内不能合成 只能通过饮食获得 ColomerRetal N 3fattyacids cancerandcachexia asystematicreviewoftheliterature BrJNutr2007 97 823 831 6 其它药物 肾上腺素能受体阻滞剂 可减少癌症患者的静息能量消耗 有抑制蛋白水解和脂解的作用抗肿瘤坏死因子 在荷瘤动物模型腹腔中注射可溶性重组人肿瘤坏死因子仅受体