免疫学课件

第一章 免疫的基本概念一、免疫的概念 现代概念 古典概念二、免疫的基本特性 1. 识别自身与非自身(recognition of self and nonself) 2. 特异性(specificity) 3. 免疫记忆(immunological memory)三、免疫的基本功能 1. 抵抗感染(defence) 2. 自身稳定(immunological homeostasis) 3. 免疫监视(immunological surveillance)四、发展简史 1. 免疫学理论2. 免疫学技术及其应用3. 疫苗4.免疫佐剂及增强剂5. 相关分支学科五、动物机体的防御体系 1. 非特异性防御体系：生理屏障、自我清除、正常菌群2.特异性防御体系六、特异性免疫反应的基本过程抗原细胞外APC细胞内APCTh细胞活化活化B细胞活化Tc细胞记忆性T、B细胞抗体产生细胞效应性T细胞产生抗体细胞介导免疫清除抗原第二章 抗 原（Antigen）一、概念 1. Antigen 2. Antigenicity Immunogenicity Reactionogenicity 3. complete Ag 4. hapten(incomplete Ag) simple hapten and complex hapten 5. Immungen二、构成抗原的条件 1. 异物性2. 分子量3. 化学组成、分子结构及立体构象4. 物理性状三、抗原表位（epitope，antigen determinant） 1. 概念2. 构象决定簇（conformational determinant）3. 顺序决定簇（sequential determinant，continuous determinant ）四、抗原分类 1. 按抗原性质分类2. 按抗原来源分类heteroantigen，alloantigen autoantigen，heterophile Ag 3. thymus dependent Ag, Td Ag and thymus independent Ag, Ti Ag 4. 按化学性质分类，5. 超抗原（superantigen） 五、主要微生物抗原1. 细菌抗原 菌体抗原（O抗原）、鞭毛抗原（H抗原）、荚膜抗原（K抗原）、菌毛抗原（pili Ag）、外膜蛋白（outer membrane protein，OMP）胞外蛋白质（外毒素 exotoxin，胞外蛋白酶 extracellular proteinase ECPase）, S层蛋白。2. 病毒抗原 V抗原（viral antigen） ：特指病毒的表面抗原，如orthomyxovirus 的H和N抗原;Vc抗原（viral capsid Ag）：衣壳结构蛋白抗原，如FMDV的VP1、VP2、VP3等;S抗原（soluble Ag）：病毒的非结构可溶性抗原 病毒感染相关抗原（virus infection associated antigen，VIA）：病毒感染过程（复制）中产生的非结构蛋白成分，如FMDV的3D抗原（病毒的聚合酶）和2C抗原（强毒株所特有）3. 其它微生物抗原 寄生虫抗原4. 保护性抗原（protective antigen） 能 有效刺激动物机体产生保护性抗体的微生物抗原。亦称功能抗原（functional Ag），如FMDV 的VP1、EPEC的K88、K99及ST、LT 抗原的保护性表位或决定簇（protective epitope，protective determinant）第三章 抗体(Antibody）一、免疫球蛋白与抗体的概念 1. 免疫球蛋白（Immunoglobulin）2. 抗体（Antibody）3. 两者的区别二、抗体的结构1. 重链（heavy chain，H链） 由420440个氨基酸组成，分子量为50 00070 000，可分为一个可变区（variable region，VH）和三个恒定区（constant region, CH）。VH：自氨基端起到第110个氨基酸，有4个超变区（hyperviarible region），分别位于3137、5158、8491、101110氨基酸区域，其余区域为骨架区，氨基酸序列的变化较小。链型：、四种，分别对应于IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。2. 轻链（light chain，L链） 由213214个氨基酸组成，分子量为22 500，有一个可变区（VL）和一个恒定区（CL）。VL：自氨基端起到第109位氨基酸，内有3个超变区，分别位于2632、4855、9095氨基酸区域，其余为骨架区。链型：有和两种链型。3. 功能区 VH-VL、CH1-CL、CH2-CH2、CH3-CH3、铰链区（hinge region）4. 水解片段 木瓜蛋白酶（papain）水解片段：抗原结合片段（fragment antigen binding，Fab）与蛋白结晶片段（ fragment crystallizable，Fc） 胃蛋白酶（pepsin）水解片段：F(ab)2和pFc免疫球蛋白分子的酶消化片段5. 特殊分子结构 连接链（Joining chain），分泌成分（secretory component） 三、Ig的多样性 1. 种类 类（class）、亚类（subclass）、型（type）、亚型（subtyoe）。 2. 血清型（serotype）同种型（isotype）、同种异型（allotype）、个体基因型或称独特型（idiotype，Id）四、各类Ig的特性及其功能 1. IgG血清中含量最高，占7580%，分子量为1618万D，分为IgG1IgG4，参与体液免疫，ADCC作用，II和III型超敏反应。2. IgM为五聚体（pantamer）结构，分子量为90万D，免疫应答中最早出现，占10%；参与体液免疫，是早期感染的指征。3. IgA有单体和二聚体两种结构，单体为血清型IgA，占1020%，二聚体为分泌型IgA，是黏膜免疫的主要活性成分。4. IgE分子量为19万D，与I型超敏反应有关。5.IgD1720万D，与青霉素等过敏有关。 五、人工抗体的制备 1. 多克隆抗体（polyclonal Ab）的制备2. 单克隆抗体（monoclonal Ab，McAb）的制备3.基因工程抗体4.嵌合抗体（chimerie Ab） 五、克隆选择学说 1. 基本思想 动物体内有无数的淋巴细胞克隆（约107），每一个克隆带有一个特异的SmIg，抗原进入机体，选择的不是所谓存在的抗体，而是业已存在的淋巴细胞表面的抗原受体，即SmIg。强调决定抗体结构的是淋巴细胞的基因，抗原不能改变或修饰编码抗体的基因。2. 对有关问题的解释 a. 抗体产生多样性b. 抗原的作用c. 免疫记忆d. 免疫耐受 第四章 MHC抗原提呈受体The Antigen-present Receptor一、概念 1. MHC主要组织相容性复合物（ major histo-compatibility complex ） 是编码在抗原提呈给T细胞过程中起至关重要作用的 细胞表面糖蛋白的一群基因。在免疫学上MHC被认为是一群控制抗原处理和提呈的基因。 2. MHC分子(MHC molecules）与抗原表位结合的抗原提呈蛋白质分子，称为组织相容性分子，即MHC分子，是一类糖蛋白抗原受体。 3. MHC限制（MHC restriction）机体对抗原的免疫应答过程，必须建立在抗原识别的基础上，而抗原只有与MHC分子结合后才能被T细胞所识别，触发免疫应答。 二、MHC的分类三、MHC I类分子 1. MHC Ia分子的结构 2. 基因排列（gene arrangement）3. MHC Ib分子4. 其他染色体上的类似基因及分子CD1、FcRn四、MHC II类分子 1. 结构2. 分布主要存在于抗原提呈细胞3. 基因排列五、MHC多态性的意义 MHC Ia 和MHC II类分子与抗原的结合是非特异的，与抗原的结合部位不是抗原表位所在的侧链，而是抗原多肽（peptide）的骨架链，然而MHC分子的结构限制了其与抗原多肽的结合，即一个MHC分子不可能与抗原分子的所有骨架链多肽结合，一个蛋白分子只有一到两个多肽与MHC 分子结合，因此，MHC分子限制了与抗原的结合效率，也降低了机体抵御疫病的能力，增加MHC分子的数量可弥补此缺陷，但MHC分子过多就可能引起超敏反应。六、MHC III类蛋白七、家畜的MHC八、MHC分子与疾病第五章 免疫系统一、淋巴细胞的来源二、免疫系统 派伊尔集结（Payers Patches,PP)第六章 淋巴细胞（Lymphocytes）一、 概念 对外来抗原进行识别并进行免疫应答的细胞，一般特指T细胞和B细胞。二、 形态 三、 分化四、区别特性B细胞T细胞发育部位骨髓、法氏囊、PP胸腺分 布淋巴结皮质区、脾白髓淋巴小结和生发中心淋巴结副皮质区、脾淋巴鞘循 环无有抗原受体BCRTCR，需CD3、CD4和CD8协助重要表面抗原免疫球蛋白CD2、CD3、CD4或CD8抗原识别游离外来抗原经处理结合到MHC分子的抗原耐受诱导困难容易效应子代细胞浆细胞、记忆B细胞效应T细胞、记忆T细胞分泌产物免疫球蛋白细胞因子丝裂原美洲商陆、LPSPHA、ConA、美洲商陆五、分布六、淋巴细胞表面分子Lymphocyte surface molecules1表面抗原2表面受体CD, cluster of differentiation3. T细胞表面分子（1）T细胞表面抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）概念：T细胞表面具有识别和结合特异性抗原表位的分子结构。结构：见书； 类型：/型，/型；分布： (2)CD4或CD8: CD4或CD8是MHC分子的受体，在T细胞识别抗原表位的同时， CD4或CD8识别MHC II或MHC I分子，是T细胞活化过程中必不可少的表面分子。结构： T细胞亚群：CD4+和CD8+CD4+：TH细胞（T helper cell）和TD细胞（T delayed type hypersensitivity）。 TH1 分泌IL-2、IFN-、TNF-。 TH2分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。 TH0分泌上述两种细胞的细胞因子。CD8+ TS细胞（T supperessor cell）和TC细胞（T cytotoxic cell）。（3）CD3 CD3是T细胞识别抗原表位过程中的信号传导分子（signal transduction molecule） 结构：见书（3）CD2 CD2是红细胞受体。 结构：3. B细胞表面分子（1）B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR） BCR是B细胞表面特异性识别抗原表位的分子结构，又称为膜表面免疫球蛋白（SmIg） 结构：（2）B细胞信号传导分子：承担B细胞识别抗原后信号传导的分子为Ig（CD79a）和Ig（CD79b）。结构： （3）其他表面分子 信号传导受体：CD45；细胞因子受体：CD25（IL-2）、CD118（IFN）、CD120（TNF）；抗体受体：Fc受体（FcR I、FcR II、FcR III），FcR（IgM受体） FcR I （IgE受体） 、 FcR II（CD23）补体受体：CR1（CD35）、CR2（CD21）； FcR的分类及功能CD分子量分布细胞亲和力功能FCR I6475单核、巨噬高吞噬FcR II323948B、巨噬低抑制B，巨噬细胞吞噬FcR III165065粒、巨噬、NK低NK：ADCC粒细胞：吞噬4. 种群差异5. 免疫球蛋白超家族6. 流式细胞计数仪（The flow cytometer）6. 细胞表面受体和信号传导第六章 抗原提呈细胞及抗原提呈一、抗原处理提呈细胞（antigen-processing cell） 1巨噬细胞（macrophages） 巨噬细胞的来源及分化；巨噬细胞的活化；巨噬细胞的表面受体；巨噬细胞的功能：a. 吞噬及杀伤细胞、ADCC作用 b. 提呈抗原c. 合成和分泌多种活性因子2. 树突状细胞（dendritic cells）3. B细胞（B cells）4. 其它抗原提呈细胞二、外源性抗原处理及提呈（processing of exogenous antigen）三、内源性抗原处理及提呈（processing of endogenous antigen）第七章 Th细胞与B细胞和体液免疫的相互作用一、细胞间的相互作用（cell-cell interactions) 1.T细胞和B细胞的相互作用 未活化的B细胞在开始对抗原作出反应前需要与Th细胞进行接触，产生信号共刺激。CD19/CD21 complex； CD40CD40L complex：CD40介导的信号使B细胞产生Bcl-2子，该分子能阻止B细胞的凋亡（apoptosis）；CD86/CD28Th细胞与B细胞间的共同作用是被MHC II类分子所调节，只有当B细胞表面的MHC II类分子与T细胞相匹配的情况下，才能发生相互作用。B细胞摄取、加工处理和提呈抗原给Th细胞，这种相互作用不仅激活Th细胞，而且使B细胞活化。 T细胞和B细胞所识别的是同一抗原的不同抗原表位，T细胞识别经加工处理，形成与MHC分子结合的抗原表位，而B细胞识别的是完整的抗原或半抗原。因此，一个抗原至少有两个表位供T细胞和B细胞识别，即连锁识别。但已经活化B细胞所进行的免疫应答可以不需要连锁识别。2. B细胞的抗原处理与提呈因B细胞具有能特异性结合抗原的BCR，其提呈抗原的能力比一般的抗原提呈细胞（如marcophage）要强1000倍。IFN-等细胞因子可促进MHC II分子的表达，增强B细胞的抗原提呈能力。二、细胞因子活化（Activation by cytokine) Th细胞亚群 根据分泌不同的细胞因子和对细胞因子的不同反应，在免疫应答中有两群不同功能的Th细胞亚群，即Th1和Th2，不同亚群的Th细胞由不同APC所激活，因此也产生不同的细胞因子。 Th1：IL-2、IFN-、TNF- Th2：IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 一般认为Th2细胞能促进B细胞产生抗体，而Th1细胞则有助于细胞介导的免疫应答。正常小鼠B细胞对Th1和Th2细胞所产生的细胞因子作用产生Ig亚类的分布IgGIgG2aIgG2bIgG3IgMIgAIgETh1（ng/mL）8148824811Th2（ng/mL）2160039189354980004841872. 细胞因子对B细胞的作用IL-2：主要由Th1细胞分泌，有利于被提呈抗原的提呈和IL-12的产生，刺激B细胞IL-2R的表达，它与抗原和T细胞一起触发（trigger）B细胞的免疫应答，三者共同作用，使B细胞增大和分化，但不能启动抗体的产生，完整的B细胞激活过程尚需由Th2细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-6的作用，这些分子结合于活化的B细胞，进一步刺激其分裂和分化为产生Ig的浆细胞。IL-4： 由Th2细胞分泌，刺激活化的B细胞继续生长和分化，同时增强B细胞MHC II类分子、CW90（Thy-1）和FcRR的表达，启动小鼠B细胞产生IgG1和IgE，而抑制IgG3和IgG2b的产生。其作用可被IFN- 所抑制，因此Th1细胞分泌的IFN- 可能能抑制B细胞产生IgE，而IL-1可增强其对B的增殖活性。IL-5：由Th2细胞分泌，作用于活化的B细胞，增强它们分化为浆细胞，促进IL-2R的表达，刺激IgG、IgM的产生，促进IL-4诱导IgE产生的能力，在肠道可选择性地增强B细胞产生IgA。三、B细胞对抗原的应答1. 克隆型（clonetype）BCR与抗原结合，进入体内的抗原可能有多个抗原表位（epitope），但只有一种特异的BCR与单个的epitope结合，这种具有同一种BCR的B细胞即为克隆型。 新生动物B细胞的克隆型很少，随着动物的生长发育，clonetype的数量逐步增多，反映出动物接触抗原的种类增多，B细胞克隆在增加。 每一clonetype的B细胞的数量与动物接触该抗原的频度相关。从10104不等。2. 胸腺依赖性抗原（Td Ag）与非胸腺依赖性抗原（Ti Ag）3. 浆细胞（Plasma cells） 浆细胞由B细胞发育而来，形态上介于淋巴细胞和浆细胞（浆母细胞，plasmablasts）之间的细胞主要存在于T细胞与B细胞的共同作用区，浆母细胞多存在于淋巴结的皮质区与副皮质区之间和脾脏的被膜中。完全发育成熟的浆细胞从上述区域中移出，分布于全身，浆细胞含量最多的部位为脾脏、淋巴结的髓鞘及骨髓。4. 记忆细胞（Memory cells）记忆性B细胞的存活是由bcl-2基因所控制，bcl-2基因只在长寿的记忆性B细胞中表达而不在短寿的B细胞和浆细胞中表达。bcl-2基因的活化和表达可使B细胞避免凋亡，并进一步分化为长寿的记忆性B细胞，因此，bcl-2基因是一个B细胞的长寿基因。 有两类不同的记忆性B细胞，第一类为能产生IgG的小的、长寿的静止细胞（small，long-lived resting cells that produce IgG），这些细胞在没有浆细胞的典型形态，但与其他淋巴细胞相似，一旦与抗原接触，不需要经过基因的突变（重排）就能立即发育并分化为浆细胞产生抗体；第二类为大的、能产生IgM的细胞，这些细胞生存于生发中心，而他们的存活依赖于IL-2的存在和结合于树突状细胞上的抗原。5. 生发中心（Germinal centers）生发中心在淋巴结、脾脏等外周免疫器官中与记忆性B细胞同步发育，生发中心是B细胞关键的发育和执行免疫功能的场所。因此，是抗原驱动细胞增殖、突变和B细胞群体选择的场所。B细胞在抗原和Th细胞的共同刺激下，大约经过6天的时间移行到生发中心。B细胞在生发中心迅速分化，在B细胞的这一分化过程中，每个细胞BCR的V区基因都发生突变，从而形成大量的带有与其母细胞不同BCR的子代细胞，一旦这些克隆大量增殖（其过程约需1020天），然后移行到生发中心的边缘区，与树突状细胞上的抗原相遇，这些抗原是被树突状细胞所捕获的。由于B细胞的BCR的V区基因已发生突变，有一些突变克隆与抗原的亲和力可能很强。但大多数克隆的亲和力可能较弱。亲和力强的B细胞克隆进一步分化并离开生发中心形成浆细胞和记忆细胞。而亲和力弱的克隆则减少与抗原的结合，并进入凋亡程序，被巨噬细胞所处理。因此进入生发中心的B细胞与从该中心移行出来的B细胞是完全不同的群体。 同时，在生发中心中B细胞开启产生不同类型的Ig的开关，最早出现的是IgM。该开关同样要经历突变，并受Th细胞产生的细胞因子如IL-4、IL-5、IFN-和TGF-等的作用。6. B-1细胞（B-1 cells）B-1细胞是一个带有CD5表面抗原的B细胞亚群，CD5是CD72的受体，该类细胞的许多特性与一般的B细胞不同，他们存在于腹膜和胸膜腔中，具有自我更新的能力，可能是一群来源于胚肝和网膜的前期组织，而不是来源于骨髓，在与抗原的接触过程中可能通过自我更新而成为长寿细胞，在一些自身免疫病（如风湿性关节炎）的发生中发挥重要作用。第八章 细胞因子（CYTOKINE）一、细胞因子的概念1.概念：由机体免疫系统的细胞产生、分泌，通过细胞间的信号传导调节免疫应答的蛋白质。2. 特性 ：一种细胞因子可由多种细胞产生，单一刺激也可使同一种细胞产生多种细胞因子。A.均为分子量小于8000的小分子量分泌型糖蛋白。B.几乎都是细胞在受抗原或丝裂原刺激后的活化过程中合成和分泌，并通过自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）和内分泌（endocrine）的方式发挥作用。二、细胞因子的命名1.白细胞介素（interleukins，IL)白细胞介素是调节淋巴细胞与其他白细胞之间作用的细胞因子，其界定范围很广，除共用白细胞介素这一相同名称外，实际上是不同性质蛋白质的混合群体，根据发现的先后而命名，现已报道有23种IL，2. 干扰素（interferons，IFN)由病毒感染、免疫及其它各种化学诱导剂诱导机体产生的具有抑制病毒感染、免疫刺激及其他多种化学刺激作用的糖蛋白。往往通过干扰病毒RNA和蛋白的合成而抑制病毒感染，已发现有5中不同类型的IFN。3. 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factors，TNF)具有能使肿瘤细胞死亡作用的细胞因子，主要包括两种。4. 生长因子（Growth factors)能刺激细胞生长的细胞因子，在保证机体自身细胞的更新过程中起重要作用。5. 趋化因子（Chemokines)一群主要在炎症过程中发挥作用的小分子量蛋白质。如IL-8三、细胞因子的总体功能1. 细胞因子的作用途径细胞因子可在多个靶细胞上发挥作用，主要通过自分泌(autocrine）、旁分泌（paracrine）和内分泌（endocrine）三种途径发挥作用。2. 细胞因子的功能特点细胞因子作用于靶细胞后，能导致细胞分裂、分化，或刺激细胞表达新的受体或其他蛋白质产物，相反也可抑制上述功能。a. 多效性（pleiotropy）大多数细胞因子可作用于多种靶细胞，并在不同的靶细胞产生不同的效应。b. 过量性（redundancy）多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量大。如B细胞的功能受IL-2、IL-5、IL-4和IL-6等细胞因子的共同作用。c. 协同性（synergy）有的细胞因子的作用与其他的细胞因子之间有密切的相关性。多发生在两种或两种以上细胞因子同时共同作用于一个靶细胞时，如B细胞的功能受IL-5和IL-4的共同作用开启IgE产生的开关；也可以以顺序的方式发挥作用，即一种细胞因子刺激靶细胞产生另一种细胞因子的受体，从而增强另一种细胞因子的作用，d. 抵消性（antagonizing）即一种细胞因子的作用可被另一种所抵消。如IFN- 能抑制IL-4刺激B细胞产生IgE的能力。四、细胞因子的结构根据对细胞因子结构的分析，可将细胞因子分为四大群。第一群IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-13、G-CSF、M-CSF、GM-CSF和IFN等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子由四个螺旋聚合在一起，根据链的长短可分为两个亚群。IL-2、3、4、7、9属短链，IL-6、10、11属长链。具有免疫调节和造血功能。第二群IL-1、TNF、TGF- 等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子有一长链的 折叠。其功能主要为生长作用、调节组织细胞的衰老和死亡，并与机体的应激有关。第三群IL-8等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子具螺旋和 折叠的小分子蛋白质。与炎症反应有关。第四群IL-12等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子具有不同结构单位的镶嵌混合物。其功能取决于装配该分子的基本成分，如IL-12是第一群结构的嵌合体，功能与第一群细胞因子相同。五、细胞因子的受体细胞因子的受体是整合在细胞膜上的膜蛋白，往往由膜内区和膜外区两个功能区组成，膜外区与细胞因子结合，而膜内区则参与信号传导。 根据其结构和活性可分为四个家族。第一家族细胞因子/干扰素受体家族，是最大的受体家族，包括IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-5R 、IL-7R、IL-9R、IL-12R、 G-CSFR、GM-CSFR、IFN/R、IFN-R和IL-10R，还包括共同链的IL-3、IL-5受体和共同链的IL-2、IL-4、IL-9、IL-15的受体。在结构上有一个或两个包含特定性的膜外区，具有完整的胱氨酸残基。第二家族受体激酶家族，TGF-R属此类受体，在结构上具有共同的膜内区。通常情况下以单体存在，活化后成为双体结构。第三家族TNF/神经生长受体家族，TNF- R 和TNF-R属此类受体，在结构上具有一个富含胱氨酸的单折叠跨膜区，而膜内区则极少有同原性，因此，这种受体的配体的生物学活性差异很大，能启动细胞凋亡的fas（CD95）和CD40L也能与之结合，促使细胞凋亡。第四家族七折受体家族，是包括IL-8在内的趋化因子的受体，同时也是C5a和血小板活化因子（PAF）D的受体。其结构特征是在细胞膜上有七个折。其信号传导需G蛋白介导。六、细胞因子的调节细胞因子可通过受体表达、受体排斥、特异蛋白结合及相反功能细胞因子的抑制等方式进行调节其功能。如T细胞对IL-2的反应主要取决于靶细胞表面IL-2R的表达；IL-1的作用主要受受体抵消物（IL-1RA）的调节；另一些细胞因子则被体液中的特异性可溶性蛋白质所结合而失去其应有的功能，这些可溶性蛋白主要是游离在体液中的细胞因子受体，如IL-2R、TNFR-I、TNFR-II、IL-6R等受体已证明可成为可溶性的物质而游离于体液中；相反功能的细胞因子的相互作用是调节细胞因子作用的主要方式。七、主要由巨噬细胞产生的细胞因子Interleukin-1除巨噬细胞外，Langerhans 、T、B、NK细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞及角质细胞等也能产生，IL-1有三种不同的产物：IL-1、IL-1和IL-1RA。 IL-1主要作用于T、B、NK、中性粒细胞、碱性粒细胞、树突状细胞、纤维母细胞、内皮细胞、角质细胞和单核细胞， IL-1、IL-1是Th2细胞的共刺激因子，也是主要的应激反应刺激因子。 IL-1RA是没有生物学活性的蛋白，能与IL-1的受体结合，但不能产生任何刺激信号，因此是IL-1的拮抗物。Interleukin-6除巨噬细胞外，T、B细胞、骨髓基质细胞（marrow stromal cells）、血管内皮细胞、纤维母细胞及角质细胞等也能产生。 IL-6主要作用于T、B、骨髓基质细胞。 能促进IL-2和IL-2R的产生及T细胞的分化，在促进IgM和IgA合成过程中是IL-1和IL-5的协同因子。此外，还能诱导肝细胞产生急性反应蛋白（acutephase proteins），并具有热原（pyrogen）的作用。Interleukin-12主要由活化的巨噬细胞产生，通过诱导IL-2和IFN-的分泌而促进Th1细胞的活性及增强T细胞和NK细胞的分化与细胞毒性，并能通过IL-4的合成抑制IgE的产生，可增强B细胞分泌免疫球蛋白的能力，与TNF-一起诱导LAK细胞（lymphokine-activated killer cells）的产生。TNF-除巨噬细胞外，T细胞、B细胞和成纤维细胞也能产生，几乎能作用于所有的真核细胞，是许多免疫反应和炎症反应的介质，能调节许多种类细胞的生长，并具有触发某些肿瘤细胞的溶解。八、主要由T细胞产生的细胞因子1. 主要由Th1细胞产生的细胞因子Interleukin-2主要由T细胞及部分B细胞产生，具有广谱的免疫增强作用，在免疫应答中起关键作用，可诱导T、B细胞的增殖分化，促进细胞毒性T细胞前体细胞分化为细胞毒性T细胞，增强其杀伤效应，并可促进NK细胞的功能与释放免疫干扰素，此外，还具有显著的抗肿瘤和抗病毒作用。 IL-2受体是一个由、和三条链组成的异聚体， 链与该受体的亲和力密切相关。IFN-除Th1细胞外，CD8+T细胞和NK细胞也能产生，作用于T、B、NK和巨噬细胞。刺激B细胞产生IgG2a，对B细胞产生IgG3、IgG1、IgG2b的作用较弱，增强T细胞表达MHC I类分子，诱导Th1细胞产生IL-2及其受体，能作用于Th2细胞抑制IL-4的产生，从而阻断IgE的产生。增强NK细胞的功能，激活巨噬细胞，极大地增强其消化和处理被吞噬的微生物的能力，促进抗体介导的吞噬作用和ADCC作用。 能增加肿瘤细胞、病毒感染细胞及抗原提呈细胞等的MHC I和MHC II类分子的表达。提高单核细胞表达MHC III类产物的表达。Tumor Necrosis Factor-，TNF-主要有Th1细胞和活化的CD8+T细胞产生。可以被分泌成可溶性状态，也可能与淋巴毒素（lymphotoxin-，LT-）联在一起存在于T细胞膜上。 具有促使肿瘤细胞凋亡的能力，能活化中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞和B细胞等。2. 主要由Th2细胞产生的细胞因子Interleukin-4由活化的Th2细胞产生，作用于B细胞、T细胞、巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞等。刺激B细胞的生长和分化，在小鼠是诱导产生IgE的开关，在变态反应中起关键作用；促使T细胞的发育，使静止的T细胞发育成为细胞毒性T细胞，可在无IL-2的条件下使Th细胞生长。 对巨噬细胞既能提高MHC II类分子的表达、抗原提呈和细胞毒性的能力，又能降低IL-1、IL-6和TNF-分泌。 IL-4的作用可被IFN-所抑制。Interleukin-5由Th细胞产生，促进B细胞分化与生长，诱导无活性B细胞产生IgA及活性B细胞产生IgM、IgG，诱导嗜酸性粒细胞分化及细胞毒性T细胞的增殖，从而在机体免疫调控中发挥重要作用。Interleukin-9只由Th2细胞产生。诱导辅助性T细胞和骨髓源性母细胞的生长，并增强IL-4对B细胞的作用。Interleukin-10主要由Th2细胞产生，Th0细胞、部分B细胞、巨噬细胞和角质细胞也能产生。Th1细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞、母细胞和胸腺细胞是它的靶细胞，能抑制Th1细胞和NK细胞的活性，抑制巨噬细胞IL-1、IL-6和TNF- 的分泌、MHC-II的表达及刺激IL-1RA的产生。并能抑制B细胞、胸腺细胞和母细胞的增殖。Interleukin-13仅由Th2细胞产生，其生物功能与IL-4类似，可诱导B细胞增殖，产生抗体，促进NK细胞产生IFN，抑制单核细胞产生炎性因子，促进单核细胞表面MHC-II类抗原的表达并增强其抗原提呈作用。Interleukin-17由活化的CD4+细胞产生，能促进IL-6和IL-8的产生。九、趋化因子（Chemokines）根据半胱氨酸残基的空间位置可将其分化为和两个亚族。1. chemokines：为多源性细胞因子，可由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、角质细胞及部分T细胞产生。是中性粒细胞、T细胞及嗜碱粒细胞的趋化因子，可使中性粒细胞趋化，激活脱颗粒和嗜碱性粒细胞释放组胺，提高游走率，在炎症和免疫过程中具有重要的调节意义。 2. chemokimes MIP-1 Marophage inflammatory protein MCP monolyte chemoattractent protein Rantes proteinMIP-1由Macrophage、T、B等产生，作用于monolyte。嗜中性粒细胞、B、T细胞，其MIP-1 吸引CD4+T，而MIP-1 吸引B、酸性粒细胞和Tc。MCP由M、T、成纤维细胞等细胞产生，对monocytos具化学趋向和活化作用，刺激它们破裂、释放溶酶体酶。RANTes由T、M产生，对monolytes、M和部分T细胞具趋化作用，活化eosinophils，刺激basophics释放组胺。十、抗病毒细胞因子1. IFNIFN-：lymphocyte、monocyte、M产生IFN-：成纤维细胞IFN-：lymphocyte、monocytes、trophololastIFN-：反刍兽trophoblast2. IL-16是一种由CD8+T细胞分泌的蛋白质，通过CD4和其它T细胞相结合，对淋巴细胞具有趋化性。十一、生长因子是一大群对血细胞具分化和成熟作用的糖蛋白1. IL-3：又称为克隆集落刺激因子(multi-CSF)。主要由Th1细胞、B细胞产生，生物学活性非常广泛，可刺激多能血干细胞和各系统细胞的分化与增殖，促进和维持肥大细胞的增殖，增强嗜酸性粒细胞的活性，促进NK细胞的杀伤活性。2. IL-7：由骨髓细胞、脾细胞和胸腺基质细胞产生。主要作用于胸腺细胞、T细胞、B细胞、单核细胞和淋巴干细胞，诱导骨髓原B细胞、胸腺细胞和T细胞的增殖，控制淋巴干细胞的活性，促进细胞毒性T细胞的发育。3. IL-11 由骨髓基质细胞和成纤维细胞产生。能刺激与IL-6相关的B细胞的生长，刺激与IL-3有关的巨噬细胞集落形成，促进肝急性反应蛋白的产生。4. IL-14 由T细胞和一些恶性B细胞产生。能诱导B细胞的增殖，抑制免疫球蛋白的分泌并选择性地扩增某些B细胞亚群。4. IL-15由巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生。其功能类似于IL-2，可作为T细胞和NK细胞的生长因子，刺激Th细胞和细胞毒性T细胞的增殖5. G-CSFMG-CSF、M-CSF及TGF- 十二、细胞因子的毒性效应1. 细菌的败血性休克 Bacterial septic shock第九章 补体（COMPLEMENT）一、补体的概念1. 概念补体是存在于正常动物血清中具有酶活性的一组蛋白质，具有潜在的免疫活性，激活后能表现出一系列的免疫生物学活性，能够协同其它免疫物质直接杀伤靶细胞和加强细胞免疫功能，是机体免疫防御系统必不可少的一个部分。2. 补体成分补体是由一组具有酶活性的蛋白质构成的一个补体系统（complement system），而并非是一种成分，现已发现有30多种补体成分。以C加阿拉伯数字或其它英文字母表示，如C1、B、P、D等。在血清中的含量约占球蛋白总量的10%，分子量从24K到460K，每一种成分的含量各不相同。3.合成部位补体补体系统的各种成分由全身各组织器官合成产生，绝大部分的C3、C6、C8和B由肝脏合成，而C2、C3、C4、C5、B、D、P和I由巨噬细胞产生；B、C4、和C2的基因位于MHC III类的基因区。二、补体激活的经典途径（classical pathway） 1. 识别、C1的形成2. 活化形成C4b2a3b5b复合物，启动攻膜复合体的形成。3. 攻膜阶段形成C5b6789（n）复合物，该复合物即为攻膜复合体（memberance attack complex，MAC）。二、补体激活的替代途径（Alternative complement pathway）三、甘露糖结合蛋白（Mannose-bindind proteins） 认为是补体激活的第三条途径。巨噬细胞在摄取细菌或其他外来物质时，受到刺激产生IL-1、IL-6和TNF-等细胞因子，这三种细胞因子作用于巨噬细胞，刺激产生应激蛋白（acute-phase proteins），该蛋白能与甘露糖结合，称为甘露糖结合蛋白，其结构类似于C1q，具有血清蛋白酶的功能。甘露糖是细菌细胞壁糖蛋白的主要成分，故甘露糖结合蛋白与血流中的细菌结合，起到调理吞噬的作用，并能增强补体替代途径的激活。四、补体系统的调节补体受体五、补体的其他生物学活性补体系统在动物机体的防御体系中发挥重要的作用，其作用方式主要是通过清除入侵的病原微生物和激发炎症反应。但过度的炎症反应往往会对机体造成损伤。1. 补体介导的调理作用（complent-mediated opsonization）吞噬细胞既有Fc受体，又有CR1，因此可与抗体结合，也能与覆盖有补体的颗粒结合，并且被吞噬，在某些原因下，这些颗粒可能不能被消化掉，此时，中性粒细胞可能被诱导释放溶酶体酶，这些酶一旦释放到组织，可导致炎症和组织损伤。2. 补体介导的免疫调节（complent-mediated immune regulation）补体的C3成分与它的受体具有重要的免疫调节作用，其含量的不足与初次体液免疫相关，C3成分的缺乏可抑制抗体的形成和阻止抗原抗体复合物在生发中心中滤泡树突状细胞上的定位。C3往往通过CR2（CD21）来调节B细胞的分化。3. 补体介导的化学趋向（complent-mediated chemotaxis）3. 补体介导的炎症反应（complent-mediated inflammation）C3a和C5a被称为过敏毒素（anaphylatoxins），能导致支气管和小肠的平滑肌收缩，使肥大细胞脱粒，刺激血小板释放组织胺和色氨酸，引起血管通透性增加，中性白细胞释放溶酶体酶。第十章 细胞免疫及细胞相关抗原的清除一、内源性抗原（Endogenous antigens）病毒和胞内感染菌能够在细胞内生长，体液免疫对他们的作用极为有限，机体对这些抗原的免疫防御主要直接或见解地依赖于细胞免疫。此类由源自机体细胞内的外来抗原称为内源性抗原（endogenous antigen）。机体的细胞每时每刻都在合成蛋白质，被机体细胞所识别的蛋白质被分解为肽段，与MHC I类分子结合并移行到细胞表面，若肽段-MHC I类分子的复合物被T细胞表面的TCR分子识别并结合，则会启动免疫应答，在此同时，能对内源性抗原产生免疫应答的T细胞表达CD8分子，识别MHC I类分子；若肽段不能被TCR所识别，则不能激发免疫应答。二、细胞凋亡（Apoptosis）任何多细胞生物都能进行细胞的更新，以维持组织器官的功能及生命活动，细胞死亡是一个渐进的生理过程，是一个非常精细的活动过程，即细胞死亡进程，这一进程必然会在细胞结构上发生相应的性质变化，这种结构特性的变化过程即称之为细胞凋亡（apoptosis），与细胞病理性死亡和坏死之间有显著的鉴别特征。其过程为：核质靠近核膜细胞失水皱缩与周围细胞分离核溶解胞浆出芽形成凋亡体被吞噬细胞吞噬。细胞凋亡由多种因素激发，生长因子的减少（withdrawal of growth factor）是激发正常细胞凋亡的主要因素。 在免疫学上，一个重要的现象是T细胞介导的细胞毒性作用，许多微生物为了自己的目的会触发细胞凋亡过程，如弗氏志贺氏菌（Shigella flexneri）能导致被感染巨噬细胞的凋亡。在凋亡过程中，首先是Ca2+浓度的上升，导致酶活力增强，是细胞结构变化的始点，胞内DNAase裂解DNA，典型的特征是将染色体DNA 裂解为大量约200bp的小片段分子。此外，蛋白酶等酶的活性也提高。三、细胞毒性T细胞的反应（Cytotoxic T cell responses）CD8+T细胞识别表达内源性抗原的细胞，启动免疫应答，导致该细胞的凋亡，因此，这类细胞称为细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc）。Tc通过破坏病毒感染细胞（virus-infected cell）、肿瘤细胞（cancer cell）和移植器官（foreign organ grafts）来保护机体。尽管绝大多数细胞能够通过非常专一的信号触发细胞的凋亡过程，但Tc细胞能诱导任何被其识别的细胞的凋亡。Tc细胞所致的凋亡过程是一个严格的调空过程，对Tc细胞而言，有两种甚至三种相互作用的细胞参与，包括表达内源性抗原的靶细胞、引致凋亡的Tc细胞及Th1细胞。 Tc细胞主要接受两种主要信号的刺激，第一种信号是源自Th1细胞的IL-2，IL-2与Tc细胞表面的受体结合激发产生更多的IL-2受体的表达。第二种信号来自Ag-MHC I复合物与TCR和CD8结合所产生的信号。这些信号的复合作用促使Tc活化。Tc细胞一旦活化，通过两种途径使靶细胞凋亡，即穿孔素途径和CD95途径。这两种途径能解释所有Tc细胞的作用，因为，一旦失去这两种作用，Tc细胞将无活力可言。这两种途径的作用范围很小，因此，Tc细胞必须与靶细胞之间有物理学的接触。四、穿孔素途径（The perforin pathway）1. 黏附阶段Tc细胞必须黏附到靶细胞上，才能触发细胞的凋亡， 即形成CD8、TCR 与MHC I-Ag的复合物。 除此之外，另一个信号来自CD28-CD86（靶细胞上的分子），业已证明能表达CD86分子的肿瘤细胞能更快地被Tc细胞所破坏。 CD2-CD58和CD11a/CD18-ICAM-1之间的结合信号也有助于黏附。2. Tc细胞的内含物Tc细胞的内含颗粒可分为两种，一种具有高电子密度，而另一种则呈空泡型。其内含物还包括穿孔素（perforin）和granzymes，都与第一种颗粒中的proteoglycans相结合，但对Tc细