多囊卵巢综合征患者垂体-卵巢、肾上腺、甲状腺轴功能的研究.doc

多囊卵巢综合征患者垂体-卵巢、肾上腺、甲状腺轴功能的研究中华妇产科杂志 1998年第3期第0卷 论著作者：吴效科张祖暄苏延华单位：210002 南京军区南京总医院妇产科(吴效科，苏延华)；南京大学医学院(张祖暄)关键词：多囊卵巢综合征；垂体-肾上腺系统；卵巢【摘要】目的探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者垂体-卵巢、垂体-肾上腺、垂体-甲状腺轴功能的改变与其病理生理的关系。方法对黄体生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)3的15例型组患者、LH/FSH3的15例型组患者和20例对照组妇女，以促黄体生成素释放激素(LRH，100 g)、促肾上腺皮质激素(ACTH，250 g)和促甲状腺激素释放激素(TRH，500 g)，分别兴奋垂体-卵巢、垂体-肾上腺皮质、垂体-甲状腺轴，观察3组相应靶腺体内分泌指标的变化。结果LRH兴奋试验后，LH反应浓度是型组型组对照组，但两个患者组的血睾酮(T)水平均呈上升曲线，且程度相似；ACTH兴奋试验后，两个患者组的皮质醇、硫酸脱氢表雄酮和T的反应浓度显著高于对照组，尤以型组明显；TRH兴奋试验后，两个患者组的促甲状腺激素和泌乳素的反应浓度均高于对照组，但型组的游离甲状腺素的反应浓度于2小时点低于另外两组。结论PCOS患者的雄激素过多，型组与LH有关，型组还与胰岛素有关。肾上腺皮质功能亢进加剧了其雄激素过多和胰岛素抵抗现象。PCOS患者存在亚临床甲状腺功能低下现象，尤其是型组。Functional States of Pituitary-Ovary, Adrenal and Thyroid Axes in Women with Polycystic Ovarian SyndromeWu Xiaoke, Zhang Zuxuan, Su Yanhua. Nanjing Jinling Hospital, Nanjing 210002【Abstract】ObjectiveTo assess the role of the functional states of pituitary-ovary, adrenal and thyroid axes in the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome (PCOS). MethodsThe stimulation tests of above-mentioned three endocrine axes by luteinizing hormone releasing hormone (LRH, 100 g), adrenocorticotrophin (ACTH, 250 g) and thyroid releasing hormoune (TRH, 500 g), respectively, were performed in each subjects of two PCOS groups luteinizing hormone/follicle stimulating hormone (LH/FSH)3, Group 1, n=15; LH/FSH3, Group 2, n=15 and the control (n=20). Endocrine indices of corresponding target glands were evaluated by radioimmunoassay (RIA). ResultsAfter LRH administration, the amplitude of LH responses in three groups were as follows: Group 1Group 2control while mean testosterone levels were elevated to a similar extent in two PCOS groups and remained unchanged in the control. Following ACTH stimulation, PCOS subjects, especially of Group 2 with obvious insulin resistance, showed higher responses of cortisol, dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone as compared with the controls. However, during TRH testing, exaggerated thyroid-stimulating hormone and prolactin responses in two PCOS groups and blunted free thyroxine response at two hour point in Group 1 were observed, as compared with the control. ConclusionIt appears that ovarian androgen excess in women with PCOS is mainly LH-dependent in Group 1 and insulin-dependent in Group 2. Enhanced adrenal activity may contribute to both hyperandrogenism and insulin resistance in this syndrome, and subclinical hypothyroidism may exist in affected subjects, especially of Group 1.【Key words】Polycystic ovary syndrome Pituitary-adrenal system Ovary机体内的垂体-卵巢、垂体-肾上腺及垂体-甲状腺功能轴之间起相互调节作用，最终影响卵巢的性激素分泌及排卵功能，导致卵巢在形态上呈现一定的组织学特征。多囊卵巢综合征(PCOS)患者的病理生理学变化不仅有雄激素过多和排卵功能障碍的内分泌特征，而且有高胰岛素血症及胰岛素抵抗的代谢特征1。这些特征与机体内上述3条内分泌调节轴之间的关系尚不清楚。本研究用促黄体生成素释放激素(LRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促甲状腺激素释放激素(TRH)，分别兴奋这3条内分泌调节轴，观察相应靶腺体的内分泌变化，并探讨这些变化与PCOS病理生理学之间的关系。资料与方法一、研究对象选择1993年6月至1994年12月在我科就诊的PCOS患者共30例，诊断标准及分型见参考文献1。其中型组患者15例，平均年龄27.44.9岁；型组患者15例，平均年龄24.65.2岁。以月经周期正常、因输卵管因素或男方因素不孕就诊的妇女20例为对照组，平均年龄26.84.7岁。3组受试者年龄匹配，近4周未接受内分泌治疗。以体重指数(BMI)作为肥胖程度的指标1。二、方法有月经者选择月经周期的第57天为受试日，闭经者任选一日为受试日。经禁食12小时，于受试日晨8时静脉注射LRH(10肽)100 g和TRH 500 g(中国科学院上海生化研究所生产)，行垂体-卵巢及垂体-甲状腺轴功能兴奋试验。1个月后患者复诊时，再以ACTH 250 g(上海生化制药厂生产)行促肾上腺皮质功能兴奋试验。均于试验前及试验后1、2、3小时经前臂静脉插管采血，取血清置-20保存待测。检测项目有黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、胰岛素(INS)、泌乳素(PRL)、促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、皮质醇(F)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)。PRL、TSH和DHEA-S药盒购自天津九鼎医学生物工程公司，其余药盒购自中国同位素公司北方免疫试剂研究所，按操作说明书进行放射免疫测定。三、统计学方法采用方差分析法。结果一、3组各类激素的水平及BMI与对照组比较，两个患者组均有较高水平的T和较低的E2。两个患者组比较，I型组的BMI、INS、F、DHEA-S与对照组相似，均显著低于型组；型组的LH、LH/FSH、TSH和PRL与对照组相似，均显著低于I型组。3组的FSH水平和FT3水平相似，FT4以I型组较低。见附表。二、垂体兴奋试验后各靶腺体内分泌指标水平LRH兴奋试验后，两个患者组的LH反应浓度均显著高于对照组(峰值为25.58.6 IU/L)，其中型组的LH反应浓度(峰值为84.324.6 IU/L)约为型组(峰值为41.911.8 IU/L)的2倍；3组的FSH反应浓度相似；对照组T的水平无显著变化，型组和型组的T水平均呈上升曲线(峰值分别为6.81.6 nmol/L和6.61.5 nmol/L)，且两组之间差异无显著性(P0.05)。ACTH兴奋试验后，3组的F、DHEA-S和T也呈上升曲线(前者的峰值在1小时点，后两者的峰值在2小时点)。其中型组和对照组各时点的F水平相似(峰值分别为1.410.24 mol/L和1.331.21 mol/L)，均低于型组(峰值为2.450.41 mol/L)，型组和对照组F的最大净增浓度(分别为0.890.13 mol/L和0.910.22 mol/L)也相似，显著低于型组(1.500.13 mol/L)(P0.05)；DHEA-S和T的反应浓度高低顺序为型组型组对照组，DHEA-S的最大净增浓度是型组(12.13.4 mol/L)I型组(8.72.9 mol/L)对照组(6.42.0 mol/L)；T的最大净增浓度是型组(3.41.0 nmol/L)I型组(2.00.7 nmol/L)对照组(0.70.2 nmol/L)。TRH兴奋试验后，3组的TSH、PRL、FT4和FT3均呈上升趋势(前两者的峰值在1小时点，后两者的峰值在2小时点)。其中型组和型组TSH和PRL的反应浓度(峰值分别为41.79.9 IU/L、 38.47.5 IU/L和4.120.55 U/L、3.990.76 U/L)相似，均显著高于对照组(30.16.6 IU/L和1.950.42 U/L)；I型组2小时点的FT4水平(16.92.5 pmol/L)显著低于对照组和型组(分别为21.63.7 pmol/L和20.34.9 pmol/L)；3组的FT3反应浓度相似。附表3组各类激素的水平和BMI检测结果(xs)组别LH(IU/L)FSH(IU/L)LH/FSHT(nmol/L)E2(nmol/L)INS(mU/L)F(mol/L)DHEA-S(mol/L)PRL(U/L)TSH(mU/L)FT4(pmol/L)FT3(pmol/L)BMI(kg/m2)对照组8.74.14.31.51.70.51.60.40.430.124.42.00.520.094.51.20.440.127.92.915.03.65.71.821.11.9型组23.08.3*5.32.34.41.1*4.10.9*0.270.08*7.83.20.550.125.11.40.660.19*11.73.1*12.32.7*5.41.320.31.8型组12.14.64.72.01.90.63.90.8*0.380.10(*)/()13.64.3(*)/()0.910.23(*)/()8.91.7(*)/()0.410.137.63.1(*)/()15.44.5(*)/()5.81.724.33.3(*)/()注：与对照组比较，* P0.01，*P0.05；与型组比较， P0.01， P0.05讨论一、PCOS患者垂体-卵巢轴功能的变化垂体-卵巢轴功能的改变是PCOS患者基本的内分泌变化。本研究发现，LRH兴奋试验后，患者组的LH反应浓度约为对照组的24倍，尽管患者垂体分泌LH反应性升高的确切机理尚不清楚，但LH的异常升高成为PCOS患者垂体功能失调的最重要特征，也是患者生殖功能障碍的根本原因2：(1)促使多囊性卵巢合成过多的雄激素，使卵泡及其卵子发育停滞或延缓，患者表现为闭经或月经稀发；(2)即使卵泡有周期性发育，但卵泡期较高的LH诱导卵泡内的卵子过早发育，在排卵时卵子已是老龄卵，受精力低下或受精后着床力低下，患者表现为正常月经周期的不孕或极早期流产；(3)围排卵期诱导排卵发生需LH峰具备一定的时间阈值和浓度阈值，本组患者有较高的LH水平，或可诱导卵泡及卵子发育，但不足以诱导排卵发生，患者表现为黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS)。因此，PCOS患者较高的LH水平不仅影响卵巢的雄激素合成，而且影响卵子成熟、排卵、受精及着床等生殖过程的每一个阶段。此外，本研究发现型组和型组LH的基础浓度不同，而且LRH兴奋试验后LH的反应浓度也相差一倍。这表明PCOS不同组别的患者其LH水平也存在差异，这种差异的机理有待进一步研究。LRH兴奋试验后，尽管型组和型组LH反应浓度不同，但其T的反应浓度相似，这说明引起型组患者雄激素水平的升高尚有其他因素参与。我们推测，型组的雄激素过多主要与LH有关，型组的雄激素过多还与INS有关，即INS有协同LH促卵巢合成雄激素作用1。型患者存在胰岛素抵抗现象，但高胰岛素血症仍发挥对卵巢功能的影响，Portesky等3认为有以下几种可能：(1)卵巢上介导胰岛素作用的受体并非胰岛素受体，而是其类似物胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体；(2)卵巢组织与其他组织不同，其胰岛素受体数量除受胰岛素本身调节外，还受促性腺激素和性激素的调节；(3)胰岛素抵抗状态下，胰岛素促卵巢摄取利用糖的能力下降，但调节卵巢性激素合成功能并未受到影响。INS除参与PCOS的雄激素合成外，还可能参与卵巢形态等的变化。INS可协同hCG致大鼠无排卵及多囊性改变的动物模型4。超声形态学研究发现，卵巢呈多滤泡性改变的患者，也有高胰岛素血症，并与其卵巢体积增大及无排卵呈正相关5。由此可见，尽管型和型患者的LH(基础及LRH兴奋试验后)和INS(空腹及糖耐量试验后)水平存在明显差异，但高水平的LH和INS均可影响卵巢的内分泌功能及以后的形态学变化，引起两型患者相似的临床表现和卵巢多囊性改变。二、PCOS患者垂体-肾上腺轴功能的变化肾上腺和卵巢是女性体内合成雄激素的两大部位。由于肾上腺是DHEA-S的唯一来源，故DHEA-S是评估肾上腺皮质合成雄激素能力的指标。本研究两组PCOS患者DHEA-S的基础水平不同，表明型组患者的雄激素过多还与肾上腺来源有关。型组患者不仅基础F和DHEA-S较高，而且ACTH兴奋试验后，各时点的F、DHEA-S和T反应浓度及各自的最大净增浓度均高于另外两组，进一步证实肾上腺在型组患者雄激素过多中的作用，也表明该组患者肾上腺皮质对ACTH的敏感性过高。此外，本研究的型组患者有明显的高胰岛素血症及胰岛素抵抗。正常情况下，INS抑制肾上腺皮质网状带DHEA和DHEA-S的合成6。胰岛素抵抗状态下胰岛素效能下降，使这种抑制作用减弱，也有利于本组患者雄激素水平的升高。由此可见，型组患者肾上腺皮质敏感性升高及胰岛素抵抗是该组患者肾上腺参与雄激素合成的两个因素。I型组患者基础F和DHEA-S正常，ACTH兴奋试验后，F的反应浓度与对照组也相似，但DHEA-S和T的反应浓度显著高于对照组，这表明I型组患者的F和DHEA-S的分泌存在不协调现象。女性青春期肾上腺功能初现(adrenache)时，肾上腺皮质也有DHEA-S和F不协调分泌的生理现象，故有学者认为PCOS是一种亢进的青春期状态(hyperpuberty)7。肾上腺参与PCOS患者雄激素过多的机理十分复杂，本研究对PCOS患者的分型可能有助于对这些问题的进一步认识。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的特征。这种现象的远期并发症是使患者糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢综合征(metabolic syndrome)的发生率明显升高8。肾上腺皮质分泌的主要效应物质包括F和T，对糖代谢均有调节作用。F干扰糖代谢的主要过程有促进糖原异生增加，并对胰岛素促外周组织摄取利用葡萄糖的过程起抑制作用，这是F作为生糖激素的致糖尿病作用和胰岛素抵抗的生化基础9。T对胰岛素抵抗的形成也有调节作用，具体机理可能是短效应为干扰葡萄糖的跨膜运输，长效应为改变骨骼肌的形态学，使之雄性化10。因此，PCOS患者存在的肾上腺皮质功能亢进现象，尤其是在型组患者，这种亢进也参与其胰岛素抵抗的形成。三、PCOS患者垂体-甲状腺轴功能的变化TRH兴奋试验是临床上评估垂体-甲状腺轴功能的一种常用方法，以协助垂体性疾病及甲状腺疾病的诊断。本研究TRH兴奋试验后，PCOS患者组TSH和PRL反应性高于对照组，提示患者存在功能性高PRL血症及一定程度的甲状腺机能减退。有研究发现，机体的甲状腺功能状态和PRL水平变化均可影响垂体分泌LH和FSH的敏感性11。依据LH/FSH对PCOS患者进行分型，我们发现，型组比型组有较高的TSH和PRL基础水平，但LRH兴奋试验后，两组的FSH反应浓度并无差异，仅表现为型组高1倍的LH反应浓度。这提示PCOS患者甲状腺功能状况以及PRL水平的变化对垂体促性腺激素分泌的影响有其特殊性。垂体TSH和PRL的合成和释放均受控于下丘脑内多巴胺(DA)等单胺类递质对TRH和泌乳素释放抑制因子(PIF)神经元的调控。TRH兴奋试验后，PCOS患者TSH和PRL呈过度反应的现象，提示患者下丘脑中枢DA活性的相对不足。Paoletti等12推测，这可能与多囊性卵巢引起外周血中异常的性激素环境有关。本研究中患者的雄激素过多对患者垂体分泌TSH和PRL的影响值得探讨。甲状腺激素对全身所有组织的生长、发育及其代谢均有调节作用，其中对卵巢功能的影响尤为重要。该作用与卵巢上甲状腺激素受体的存在有关13，TRH兴奋试验前后，PCOS患者FT4及TSH均异常，表明患者有甲状腺功能减退的亚临床状态，尤其以型组患者明显。甲状腺功能的变化，可能进一步加剧PCOS的病理生理学变化14，15：(1)FT4不足使肝脏对性激素结合球蛋白的合成下降，导致游离雄激素水平的进一步升高；(2)激活16-羟化酶，使E2及雌酮代谢为儿茶酚、雌激素和雌三醇等弱雌激素增多，加剧了对垂体的不适当反馈；(3)TSH水平的升高可交叉结合卵巢上促性腺激素受体，引起卵巢体积增大，甚至引起自发性的卵巢过度刺激(OHSS)。因此，对PCOS患者在促排卵治疗前评估其甲状腺功能状况，必要时行甲状腺激素补充治疗，可能有助于提高促排卵成功率和减少OHSS的发生。参考文献1Wu XK, Gu QS, Su YH. Different responses of insulin, C-peptide, and testosterone to an oral glucose tolerance test in two groups of women with polycystic ovarian syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand, 1996,75:166-169.2Balen AH, Tan SL, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone: a significant causes of infertility and miscarriage. Br J Obstet Gynecol, 1993, 100:1082-1089.3Portesky L, Piper B. Insulin resistace, hypersecetion of LH, and a dual-defect hypothesis for the pathogenesis of polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol, 1994,84:613-621.4Poretsky L, Clemons J, Boyovich K. Hyperinsulinemia and human chorinic gonadotropin synergistically promote the growth of ovarian follicular cysts in rats. Metabolism, 1992, 41:903-910.5Filicori M, Flamigni C, Cognini G, et al. Increased insulin action in patients with multifollicular and polysystic ovaries and its impact on ovulation induction. Fertil Steril, 1994, 62:279-285.6Nestler JE, Vsiskin KS, Barlscini K, et al. Suppression of serum dehydroepiandrosterone sulfate levels by insulin: an evaluation of possible mechanism. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69:1040-1046.7吴效科，苏延华.多囊卵巢综合征的病理生理学进展.生殖医学杂志，1995，43：119-123.8Dahlgren E, Jahasson S, Linestedt G, et al. Women with polycystic ovarian syndrome wedge resected in 19561965: a long term follow-up focusing on natural history and circulating hormone. Fertil Steril, 1993, 6