中国眼科学界在《自然 Nature》上发表首篇论文.doc

特别报道：中国眼科学界在自然 Nature上发表首篇论文本刊专访该论文研究的主要作者来源：Ophthalmology Times期刊号：20020715作者：陆隽 高亮MOTN010277CN文章索引摘要 采访褚仁远教授采访步磊博士和金怡萍医生结束语 主编按：近几年，中国临床眼科得到了突飞猛进的发展，在许多眼病的诊治方面走在了世界的前沿，但是眼科基础研究及应用基础研究水平的提高尚需要中国眼科工作者加倍的努力。中国人口众多，眼病患者数量巨大，防盲治盲临床工作任务十分艰巨，但是要使中国眼科事业能够持续发展，基础及应用基础研究工作一刻也不能忽视。基础研究的意义不仅仅是在发表几篇文章或申报几项成果上，它关系到真正从根本上提高人民的眼保健水平的问题。通过介绍这次复旦大学附属眼耳鼻喉科医院在眼科研究工作的成绩，希望全国的眼科同道能够对眼科基础研究及应用基础研究的发展方向进行一次讨论，以全面促进中国眼科事业的深入。 2002年7月，中国眼科学界有关遗传性儿童白内障晶状体转录因子HSP4的基因的文章在美国著名杂志Nature的副刊Nature Genetics上发表了，并作为封面重要论文介绍。这是迄今我国国内眼科界在此顶尖科学杂志上发表的首篇文章。“这是中国眼科学历史上的一件大事。”本刊医学总编孙旭光教授如是评论道。本刊编辑就此分别采访了文章的一些主要作者。采访褚仁远教授 采访复旦大学附属眼耳鼻喉科医院褚仁远教授：（时间：2002年6月29日，地点：汕头机场）记：褚教授，您是本研究的主要作者之一，请给我们介绍一下这篇发表在Nature上的研究论文。褚：我们在遗传性儿童白内障中发现了热休克蛋白转录因子HSF4的基因发生了突变，这个基因调控热休克蛋白HSP，热休克蛋白有很多种的。所以这个基因一旦发生突变，热休克蛋白的产量就大大减少或者没有了。热休克蛋白起晶状体的“清洁工作”作用，把晶状体老化损伤的蛋白去除掉，维持蛋白质的三维有序排列，使它变得透明而有弹性。没有了它，就会造成晶状体不透明，引起了白内障。由于白内障是人类常见的致盲性眼病，儿童白内障一半是遗传性的，所以这一发现被国内外的眼科界认为是非常重要。Nature的评审专家认为本研究第一次把热休克蛋白质的合成与白内障的发生联系起来，对白内障的发病机理、诊断、治疗与研究都将起到相当大的推动作用。这是迄今我们国内眼科界的第一篇在Nature上面发表的文章，但这还仅仅是一个起点，接下去的延伸研究一定会马上红火起来。记：那么请问褚教授，这个课题进行的大致经过是怎样的？褚：1998年通过河南省李淑萍医生的介绍，我们在临床上发现了一个先天性白内障大家室，有五代，分布在河南省洛阳地区伊川县的五个乡间。在那里，农村里人们18、20岁就结婚了。当时我就让我的博士研究生金怡萍医生以这个家系的基因研究作为她的博士生课题。在当地刘运甲医师的帮助下，金医生就去那个地方采标本。我们和上海的一个基因研究组合作研究，半年以后没有结论，对那个结果我不相信，我想这是一个非常典型的孟德尔染色体显性大家族，在国内是罕见的，几十个人了，而且这个白内障的临床表现也是惊人的一致，都是绕核型的，外显率特别高。所以我找到了中科院上海生命科学研究院生物工程中心的孔祥银和赵国屏研究员，刚巧他们的学生步磊也在选博士生课题，我们双方一拍即合。所以这个研究是中科院上海生命科学研究院跟我们复旦大学共同的作品，大家共同分享了成果。记：那么，这个研究主要是由两位不同专业的博士生，金怡萍博士和步磊博士，在双方导师的指导下完成的？褚：在眼科学方面，我指导金医生；在分子遗传学方面步磊由孔教授和赵教授指导。还有很多人在这个研究里付出了精力和心血，完全是团队合作的结晶。他们两个小青年都废寝忘食地工作。工作中，他们两个产生了感情，谈恋爱了。你知道爱情的力量多么强大，他们两个小青年最好每天都跑实验室，世界上最好只剩他们两个。三年后成果出来了，他们也结婚了，给我送喜糖了，说我是他们的红娘。记：这个研究在Nature上发表本身就说明了科学界对此项研究成果的肯定。您个人在回顾本研究时，一定会有很多感想。褚：回想起这段历史，里面的艰苦和曲折的过程现在想起来都还历历在目，是啊，太曲折了，光采集标本就去了三次，一定要有坚韧不拔的毅力。而且这绝对不是一个人的工作，靠的是集体的力量，在国内国外都是集体合作。孔祥银教授很了不起，前年他把牙釉质的一个突变基因研究出来了，三年里在Nature Genetics上发表了两篇文章，很不容易的。后来我碰到陈竺院士，感谢他，他也提供了宝贵的见解。这些年来，我们医院研究经费非常缺乏，在部里拿不到足够的经费；在上海，人家说你是卫生部的。这里我想呼吁一下，对于作出重大贡献的研究人员和团队要大力表彰，要加大对成功团队的扶持力度，让我们本来就有限的科研资源发挥更大的效用。孙旭光教授说“这是中国眼科学历史上的一件大事”，他思维敏捷，是很有研究经验的医生，但那也是同道抬举我们，还要看延伸的研究，要时间来检验。我们这个研究也可以说相当运气，对我而言，纯粹是碰巧和运气。采访步磊博士和金怡萍医生 采访本研究的两位并列第一作者步磊博士和金怡萍医生：（时间：2002年7月5日，地点：两位博士应邀访问眼科时讯上海联络处）记：金医生，您是病例的的收集和样本的采集工作的主要参与者。想请您给我们介绍一下这个白内障家系的发现经过。金：洛阳市铁路医院的李淑萍医生在我们复旦大学附属眼耳鼻喉科医院进修过，当时她在参加农村扫盲时发现好几个病人都是一家的。后来开会碰到褚仁远老师，褚老师是眼科遗传学组的组长，他对这些遗传性眼病一直是很敏感的。我们就去了，李医生当时跟我们说是十个人左右，后来才发现是那么大的一个家系。 记：金医生，听褚教授讲这个研究在病例采集阶段得到了当地医务界的大力支持？金：是的。2000年3月份第一次去那里，正值牡丹花开之际。到了县城后，我找到了当地县人民医院的班爱荣医生，由于工作比较忙，她又帮我们联系了县卫生学校附属医院刘运甲院长，。他很支持我们的工作，他在当地白内障也做的很好，当时的那个家系的几个病人主要都是刘院长做的手术。刘院长就派了一个下面的医生陪我们到那个家系调查。这家系在洛阳市伊川县，是很贫穷的地方，火车站下来还要乘长途起程汽车三个小时。那里的医生放下手上的工作，陪我们一个村一个村地搜寻探访。在整个的病例收集阶段，当地的医生给予我们很大的支持。陆：可以给我们介绍一下当时深入基层时的详细情况吗？农村的情况与城市有所不同，你们当时是怎么做的？金：我们总共去了三次，前两次由我、中科院一位同事和当地一位医生，一共三个人一起去的。第三次只有我一个人去。第一次去时是麦子还没熟，是青的，当时我还以为是草就踩下去了。第二次去时稻子熟了，第三次都收割好了。那个地方是中原地带，地形是“沟坡交错”。村子里有几个沟，房屋就在坡上。有的地方是小山坡，有的地方是很深的沟，有些路是又窄又陡的，还转弯，在面包车上又颠又险，我第一次去真的是很害怕的。那里土是很干的，都是灰，一天下来身上都是灰得一塌糊涂的。当地的医生带我们去一方面是对家系了解，另一方面是语言方面沟通。当地人讲话我们听不懂的，我们讲普通话他们也听不明白。我们一家一家地去走访。先要找到合作的人，合作的人是那些开过刀的白内障病人。当地的医生在那里是很有权威的。手术结果好病人就很信任你。要这些人带着我们去拜访其家族的人，这样说服力就比较大了。那几个家系发病率相对来说是比较高的，他们跟我们非常合作，都肯给我们采血。但我们还要采正常人的血标本作为对照组。正常人对我们来说也是非常重要的，没有足够正常对照的话，我们就得不到最精确的、最小的位点，下一步的工作就非常难了。正常人得做工作才愿意给我们采血。记得有这样一位老太太，她是这个家系里面第二代仅存的一个正常人。这个人对我们是非常非常重要的。我们先后去了四、五次，她年纪大没法理解，所以一直不肯，有一次我当时就差点跪下来求她了，但还是不行。最后老村长出面，讲到夜里12点多才把事情办成。记: 你们的调查小组在当地生活得怎么样?金：当时洛阳天气很热的，大概是6月份左右，我们是很辛苦的。早上我们一般4、5点就起床，然后到村里大概会是7点，早饭会在农民家里吃的，9、10点钟完成工作。中午回到旅馆睡觉，然后4、5点再开始到干到晚上12点，好几次都是12点回到县城吃排档。记：当地的民风怎么样?金：村里人都很纯朴的，很客气，把家里最好的东西给我们吃。他们给我们吃水煮蛋，你知道有几个鸡蛋? 一碗做了六个。对患者而言，白内障这个毛病是一辈子的，现在眼睛不好，他们不希望子子辈辈都这样！所以他们绝大多数人对我们的工作很理解并且主动与我们合作。他们让我们抽血实际上是把希望寄托给了我们。我自己感觉到很大压力，要对得起这些支持我们、理解我们的病人和家属。虽然现在有了这个发现，要真正运用在病人治疗上还有许多路要走，但毕竟走出了最重要的一步。记：我们注意到研究里有加拿大的学者参与，是国际合作吗?金：当时我们做了30多个候选基因，没有找到基因，就想和国际同行进行一些合作，因为位点很接近了。步：这种科研的成本很高的，是以十万、几十万来计算的，费用上是有压力的。国际合作可减少重复工作和节约费用。我们当时给加拿大、英国和美国的同行发去了电子邮件，但都没有得到答复。去年底(2001年)我们做出结果来了，二月初经过验证，三月份投稿Nature，四月份修回，Nature的三个编审对我们的结果非常肯定，其中有一个说文章“should be published”。国外的那些同行都非常牛的，开始不愿意和我们合作。后来我们成功后，加拿大同仁从其他渠道得知后就主动把丹麦的白内障家系的样本提供给我们，我们验证突变正好和我们中国的家系发生在同一个基因。而英国那个研究院还是非常傲气，还要我们把基因告诉他，拒绝给我们提供样本。后来我们老板(孔教授)说：我们可以告诉你，但是你必须告诉我你想在这篇文章中处于什么样的地位，他们就杳无音信了。金：现在通过媒体报道，很多人有这样的印象，文章发表是因为我们和加拿大合作的，加拿大那个教授是非常有名的。但是在加拿大人加入之前，我们基本上已经被Nature Genetics接受了。记：您的意思是， 即使没有加拿大科学家的参与，这篇文章照样在Nature上发表? 那么当时让加拿大人参加是出于什么考虑的呢?步：是的，没有加拿大科学家的参与，我们的文章可以照样在Nature Genetics上发表。我们2002年4月底将修改稿寄回了Nature Genetics，如上所述有三个评审专家充分肯定的意见，另外修改文稿的要求也仅主要是文字上的改动，所以最终接受根本不是问题。同时，5月初我们也收到加拿大那边标本，到5月8号的时候，我们在加拿大的样本上做出结果来了。加拿大在开始的时候不愿意与我们合作，在我们做出结果后，主动将样本寄过来，实际上是承认了我们领先的事实。我们孔教授本着科学的态度，并且也尊重他们这种实事求是的科学态度，而且他们那个白内障家系是很著名的，所以就主动给Nature Genetics的编辑写信，要求把加拿大同行加上，作为“co-author”，但通讯作者仍然是孔教授。 如果象某些人想象的那样，是加拿大那边贡献多的话，那他们肯定是第一作者。这篇文章更不是因为有了加拿大方面的参与才能发表。记: 加拿大那个实验室有很好的设备和充足的经费，以您的看法，或者您个人的看法，为什么他们自己没能够做出来呢? 步: 他们那个丹麦家系是1878年记录下来的，在世界上非常有名，称为Marner家系，但先天性白内障的临床表现不相一致。至于他们为什么没有能够发现突变基因，也许是某个病例的表型上有一个失误，做我们这种实验最忌讳的就是这个，因为失之毫里，差之千里，这实验有可能就变得像大海捞针了。我想他们做了那么多年没有成功，问题也许出在这里。记: 听说你们两位因为这个科研而认识，进而产生了爱情，建立了家庭。是一个很有趣的故事，能否给我们谈一下这个话题？金：因为是课题上的合作，我与步磊认识了。他第一次见到我时，还叫我“金老师”，后来做实验的时候，就开始叫我“金大夫”了。步磊给我的印象是人很聪明，也很热心，有时为了帮其他组的同事，会放下自己手头上的活。他们那里的人想起要找人帮忙，第一个会想到他。记: 步博士，刚才提到“金老师”的实验室技术是你教的，是在教学时发生了“突变”吗？步：这倒没有，开始的时候都忙着做实验，没有意识到什么。是在2000年9月份，金大夫结束博士生全脱产研究阶段，要回五官科医院时，双方都同时产生了失落感，意识到了内心里的感受。金大夫给我最深印象是她的“事业心”，有什么想法就会去做。她三次到宜川去采血的经历，让我非常佩服。恋爱了一年后，去年9月份我们结了婚。我们是因科学而相识，因爱情而结合。记:取得了这样的成果，能否请两位博士给我们谈谈感受？金：我想首先要感谢褚老师，是他把这个白内障家系带入我们的研究课题组，还找到了中科院的孔老师，使研究有了成熟的技术平台。中科院的同事们，以及宜川的医生，如果没有他们的支持这个研究是无法想象的。我们的病人在科研里给予我们很多的合作，实际上是对我们寄托了很大的期望，期望我们研究出治疗的方法。我给这些病人做免费随访，争取多给他们一些实际的帮助。在这个过程里，自己对先天性