妇科恶性肿瘤化疗中的一般问题.doc

妇科恶性肿瘤化疗中的一般问题 化学治疗，简称化疗，是妇科恶性肿瘤主要的治疗手段之一，根据不同的部位，妇科恶性肿瘤可分为卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌和外阴阴道癌。不同的妇科恶性肿瘤的化疗有不同的特点，但是总体说来，这些化疗又有一些共同的特点。本节重点讨论妇科恶性肿瘤化疗一般问题。重庆市第九人民医院妇产科廖汪洋一、化疗在妇科肿瘤治疗中的地位 由于不同肿瘤的治疗原则存在差异，化疗在不同肿瘤的治疗中的地位也各不相同。卵巢癌和输卵管癌采用以肿瘤细胞减灭术为主的综合治疗，化疗是最重要的辅助治疗措施。自1988年采用手术病理分期后，子宫内膜癌手术的重要性大为提高，术后根据高危因素决定术后是否给予辅助放射治疗（放疗）。对于子宫内膜癌，化疗价值有限，它主要是用于特殊病理类型（如子宫内膜透明细胞癌、子宫内膜浆乳癌等）子宫内膜癌的术后辅助治疗、晚期不适合手术/放疗患者和复发患者的挽救治疗。 子宫肉瘤主要治疗的手段是手术和（或）放疗，一般对化疗不敏感，但子宫内膜间质肉瘤对化疗较敏感。对于妊娠滋养细胞肿瘤，化疗地位最高，多数患者通过化疗得以根治；而手术仅用于对化疗耐药的难治性患者。在子宫颈癌中，放疗适合于各期别患者；手术适用于早期宫颈癌（IIa期以前）患者，尤其是年轻患者；化疗在子宫颈癌治疗中，地位在逐渐上升，基于铂类药物的联合放化疗已经替代了单纯放疗。下面表格是对化疗在妇科肿瘤治疗中的地位做一总结。手术 放疗 化疗 卵巢癌/卵管癌/特殊类型子宫内膜癌 普通子宫内膜癌 子宫肉瘤 滋养细胞肿瘤 子宫颈癌 阴道癌/外阴癌 二、化疗的分类和途径（一）按时间分 化疗按时间可以分为两类：新辅助化疗（又称先期化疗）。它是用于手术之前，其主要作用是缩小肿瘤体积，为完成高质量的手术提供必要的条件。新辅助化疗主要用于卵巢癌和宫颈癌。比如有一些II期甚至III期的肿瘤宫颈癌，通过化疗以后，瘤子缩小了，我们可以做手术了；有一些卵巢癌满肚子的盆腔转移，通过化疗以后提供了手术的机会。辅助化疗。它用于手术后，主要作用是消灭手术残余的微小肿瘤，达到肿瘤缓解。辅助化疗主要用于卵巢癌中。（二）按目的分化疗按目的可以分为三类：根治化疗。它用于对化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤，如妊娠滋养细胞肿瘤和卵巢恶性生殖细胞肿瘤。这些患者通过化疗很多可以得到根治，而且可以保留生育功能。巩固化疗。它用于肿瘤达到临床和/或病理完全缓解后的补充治疗。它的主要的目的是强化疗效，防止复发。补救化疗。它是用于肿瘤复发的治疗，控制肿瘤生长。它的目的是改善患者生存质量，延长生存期。（三）化疗途径 根据化疗的途径，化疗可以分为以下几类：静脉化疗是最经典，最常用的化疗途径，也称全身化疗，适用于所有妇科恶性肿瘤的化疗；动脉化疗主要是用于局部有大块病灶的患者，比如局部晚期的巨块型宫颈癌、肿瘤的肝转移等。我们通过插管，插到肝动脉，或插到子宫动脉以及其分支进行治疗；腹腔化疗是主要针对卵巢癌腹腔转移的特点而设计的一种化疗，这种化疗可以使药物和肿瘤细胞直接接触，达到很好的效果，尤其是治疗卵巢癌腹水和腹腔弥漫转移病灶时，它的效果是很不错的；淋巴化疗主要是用于妇科恶性肿瘤淋巴结转移的治疗；口服化疗主要是用于早期患者的辅助治疗和晚期患者的姑息治疗。以前有一些忽略，但目前又逐渐重视起来。它的痛苦很小，比如我们常用的一些化疗药，VP16，它的口服的效果就很不错。三、化疗的总体原则化疗的总体原则是“正规”、“及时”、“足量”。（一）“正规” 所谓“正规”，第一，采用的化疗方案要正规。我们的化疗方案尽量与权威美国NCC推荐的方案保持一致，尽量避免使用个案性的经验方案。不能说某个医生用哪些方案很好，没有很强的经验我们尽量要避免，我们要用的方案都要有很强的医学证据。第二，化疗方案的用法要正规。一是用药途径要正规，有的药只能静脉用，有的药可以动脉用；二是用药的持续时间要正规，有的药要快速的进入，也有的药是要持续的滴入，有的药物持续滴入以后会引起严重的反应，比如，甲氨蝶呤要持续滴入会引起严重的骨髓抑制；5-氟尿嘧啶的用药时间要持续在半个小时以上；还有紫杉醇，通常是认为在3个小时左右滴入最好，当然也有用法是在20个小时内持续滴入的，各有各的好处。所以不同药物的用药持续时间要掌握。三是用药时间的间隔要正规。时间间隔不是人为规定的，而是根据肿瘤的生物行为、生长规律以及患者对化疗后反应的耐受能力和恢复的情况来定的。通常我们认为是3周，既是肿瘤生长时间的结合，同时又是患者骨髓抑制恢复所需要的时间。有一些方案，比如说有环内线的方案，或者有一些和美新质的方案，它的用药间隔可能会延长一些，尤其是环鳞酰胺，它的恢复时间需要四周左右，所以有一些化疗方案需要四周以上。四是药物的先后顺序要正规。有一些药物要先用，有一些药物要后用。（二）“及时” 所谓“及时”，是指尽可能在拟定的化疗周期内使用药物，避免长时间延误化疗。要做到及时，第一需要正确有效处理化疗并发症，尤其是骨髓抑制的并发症；第二需要加强支持治疗，比如患者有骨髓抑制了，我们要加强对它防止感染，加强全身的营养支持，而不是来延长他的化疗时间，首先支持治疗来保证他的化疗时间，而不是通过延长化疗时间和间隔来达到目的。（三）“足量” 第一，剂量足。在患者能耐受的情况下，尽量用最大的剂量浓度，甚至达到中毒的浓度；第二，疗程足。对初治卵巢上皮癌、输卵管癌和特殊类型的子宫内膜癌，应至少进行6个疗程化疗，其中对高危因素的患者应化疗9个疗程。而对于滋养细胞肿瘤在临床治愈之后，应进行2到3个疗程的巩固化疗。对于宫颈癌和阴道癌，对高危因素多的，在放化疗结束以后可补充3个疗程的化疗。四、妇科肿瘤一线化疗方案概览 对某些妇科恶性肿瘤，比如浆细胞肿瘤，由于化疗的高度敏感性，化疗方案已经基本定型。但是对于其他的妇科恶性肿瘤，化疗方案一直在不断的演变当中。（一）卵巢上皮癌或输卵管上皮癌对于卵巢上皮癌或输卵管上皮癌，目前有以下几种一线化疗方案：1.紫杉醇(Paclitaxel)与铂类药物的联合这是目前欧美国家推荐的一线化疗，它包括紫杉醇联合卡铂(Carboplatin)（TC方案）和紫杉醇联合顺铂（Cisplatin，DDP）（TP方案）。TC方案的有效率要高于TP方案，两者的时间分为57.4个月和48.7个月；紫杉醇和顺铂都能引起周围神经炎，两者的毒性作用叠加，处理比较棘手；并且顺铂有肾脏毒性和强烈的致吐效应。所以，相对而言，TC方案更受推崇。紫杉醇与铂类药物联合方案的缺点是价格昂贵，在发展国家应用受到了一定的限制。2.顺铂联合环鳞酰胺（Cyclophosphamide, CTX）的化疗（PC方案）实际上，在紫杉醇应用于临床之前的二十世纪80年代，顺铂联合环鳞酰胺方案是卵巢上皮癌的主流化疗方案，其有效率也高达46%左右。鉴于紫杉醇与铂类药物联合方案的缺点，对经济条件差，或者对紫杉醇药物过敏的患者，仍然可以选择传统的顺铂联合环鳞酰胺的化疗。对于肾功能较差，不能使用顺铂的患者，还可以使用卡铂联合环鳞酰胺的化疗方案，该化疗方案的主要缺点就是骨髓抑制作用比较强，应该特别的加以注意。3.传统腹腔静脉大联合鉴于卵巢癌广泛腹腔内种植的特点，腹腔化疗在卵巢癌治疗中一直占有重要的地位。传统的腹腔静脉大联合是顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶、博来霉素、环磷酰胺，称PAF-BC方案，已经使用了多年。4.紫杉醇联合顺铂的新腹腔化疗最近出现了紫杉醇联合顺铂的新腹腔化疗。对于三期卵巢上皮癌患者，术后使用该方案后终为成熟时间长达65.6个月，中间的无瘤间期长达23.8个月，明显优于紫杉醇联合顺铂的静脉化疗。（二）卵巢生殖细胞肿瘤 对于卵巢的生殖细胞肿瘤，早先采用的是顺铂、阿霉素联合环鳞酰胺的方案，简称PAC的方案。但是目前来说，一线的化疗方案是顺铂（DDP）、长春新碱（VCR）和博来霉素（BLM）的联合，即PVB方案，或者是顺铂、鬼臼毒素和博来霉素的联合，称为PEB方案。两者对于卵巢生殖细胞肿瘤有很好的疗效，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的生殖功能得以保留。其中的博来霉素能引起肺纤维化的危险，而且是不可逆的，它的终身剂量为250mg/m2。（三）子宫内膜癌 对于子宫内膜的透明细胞癌和子宫内膜浆乳癌等特殊类型的非子宫内膜样子宫内膜癌，通常采用与卵巢上皮癌一样的方案和疗程。对于晚期的或复发的子宫内膜样子宫内膜癌，早先一般采用顺铂联合阿霉素或表阿霉素的方案，简称PA方案。后来发现紫杉醇、阿霉素和顺铂的联合方案，简称TAP的毒性反映非常强，尤其是阿霉素，有心脏毒性，终身剂量是400毫克/平方米。最后认为紫杉醇联合卡铂的方案（简称TC方案）为治疗晚期的或复发的子宫内膜样子宫内膜癌的标准方案。（四）宫颈癌和阴道癌 目前在宫颈癌和阴道癌的联合放化疗中，一般使用基于铂类药物的方案，可以单独使用顺铂，也可以使用顺铂联合5-氟脲嘧啶的方案，简称PF方案。在宫颈癌的先期化疗以及放疗结束的补充治疗当中，也多采用上述治疗方案。（五）滋养细胞肿瘤 滋养细胞肿瘤的化疗效果非常好，其治疗方案已经基本定型，包括：1.单枪，即单用5-氟脲嘧啶或单用更生霉素；2.双枪，即更生霉素联合5-氟脲嘧啶或鬼臼毒素联合；3.三枪，即5-氟脲嘧啶、更生霉素和氨甲喋呤的方案；4.EMA/CO方案，即氨甲喋呤、更生霉素、鬼臼毒素、长春新碱和环磷酰胺的方案；5.EMA/EP，即氨甲喋呤、更生霉素、鬼臼毒素、顺铂的方案。在国内用的比较多的方案是三枪方案，而在国外用的比较多的是EMA/CO和EMA/EP方案。五、常用化疗药物的毒副反应（一）共同的毒性反应骨髓抑制 几乎所有的化疗药物都有共同的毒性反映，那就是骨髓抑制，其差别在于程度和轻重而已。烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）、鬼臼毒素（足叶乙甙，VP16）的骨髓抑制作用较强；卡铂的肾脏毒性比顺铂小，但骨髓抑制的作用更强；紫杉醇类药物的骨髓抑制作用不及烷化剂；拓泊替康的骨髓抑制作用极强。针对骨髓抑制药物，编了首顺口溜：顺铂稍弱卡铂强，足叶乙甙不谦让，紫杉不比烷剂狠，托泊替康堪称王！（二）特殊毒副反应1.顺铂顺铂的特殊毒副作用主要有三方面。第一是肾脏毒性，主要是损害远端的输尿管。因此我们在使用顺铂的时候应该大量的输液，平时叫水化，每天的输液应该大于3000 ml。第二是对神经的毒性，主要包括听神经的损害和周围神经炎。第三是胃肠道的反映，应该加强止吐的治疗，并注意水电解质的平衡。止吐的药物是化疗当中的一个里程碑，目前止吐药物当有欧贝、舒服宁、舒心还有糠醛等。2.环鳞酰胺和异环鳞酰胺环鳞酰胺和异环鳞酰胺的一个特殊性的副作用就是出血性膀胱炎。为了防止出血性的膀胱炎，除了要大量的输液以外，还要碱化尿液。3.氨甲喋呤氨甲喋呤的特殊毒副作用之一是损害消化道粘膜，导致溃疡。氨甲喋呤引起消化道粘膜的损伤是很重的，它的粘膜损伤有时候看到的是口腔溃疡，实际上整个消化道都有溃疡，所以处理起来有时候比较棘手。另外，氨甲喋呤还会损害肝肾功能。所以在使用氨甲喋呤以前一定要查肝脏功能。4.5-氟尿嘧啶5-氟脲嘧啶的主要副作用是损害胃肠道的粘膜，严重的时候可以导致伪膜性肠炎。因此在用5-氟脲嘧啶化疗方案的时候，如果患者每天的腹泻超过4次，我们就要停药，而且要查一些相应的检查。5.博来霉素和平阳霉素博来霉素和平阳霉素主要特殊的毒性反应就是肺纤维化，而且是不可逆性的。它们的使用有一个终身剂量。6.紫杉醇紫杉醇的特殊毒副作用有三点。一是过敏反应，主要是其中的醇类溶剂引起的，所以在使用前应使用抗过敏药物，包括激素、组胺拮抗剂等。二是心脏毒性，它能引起心脏传导功能障碍。三是周围神经炎，可使用营养神经药物来减轻症状。7.阿霉素阿霉素有心脏毒性，终身剂量为400mg/m2。另外，它还能引起局部组织坏死。右图是一个阿霉素引起的少量的损坏。这是我们最初看到的照片，实际上这个患者过了两周以后，从皮肤到骨头都烂了。后来进行了植皮，进行了皮干的移值。六、化疗前后的检查/化验及其意义化疗前后的检查与化验主要有两个目的。第一，是否有必要进行化疗？这主要涉及对化疗疗效的评价。第二，是否继续化疗？这主要涉及对化疗药物副反应的评价。（一）目的之一：评价化疗治疗效果为了达到评价化疗治疗效果的目的，需要做以下检查：1.体格检查，包括全身及盆腔检查；2.影像学检查，根据情况选择超声、计算机断层扫描CT、核磁共振MRI、正电子体层扫描PET等，包括肝胆胰脾和盆腔；3.血清学检查，包括CA125、甲胎蛋白、鳞状细胞系癌抗原、人绒毛膜促性腺激素等。血清标志物或超声等较为廉价的检查，每疗程进行一次。较为昂贵的影像学检查，比如PET、CT、同位素图等，每三疗程一次。（二）目的之二：能否继续化疗第二个目的就是患者能否继续化疗，这主要是评价化疗以后对心、肝、肾、肺等重要脏器功能的影响。需要做以下检查。1.血、尿常规血常规检查中，白细胞总数应大于3.5109/L，中性粒细胞绝对值大于1.5109/L。但实际上我们现在用的还是白细胞大于4.0109/L，中性粒细胞绝对值大于2.0109/L，血小板大于100109/L，有人说80109/L也可以用，但是我们认为最后还是就高不就低，因为就低出现事故之后很难说清楚。尿常规当中，尿蛋白应该是阴性或者是微量。2.肝肾功能在肝功能检查中，要求谷草转氨酶（ALT）应小于40 IU/L，血肌酐应低于88mol/L。如果血肌酐高于88mol/L，应进行24小时尿肌酐清除率（Ccr）测定，当使用顺铂，CCr应高于60 ml/min，使用卡铂，CCr应至少40 ml/min。另外，还要做肾血流图，了解分侧肾脏功能。3.