化学治疗在肿瘤临床的应用.doc

成都西部肿瘤研究所化学治疗在肿瘤临床的应用随着肿瘤生物学特征的认识，对肿瘤的治疗已由单纯局部治疗转向全身综合治疗。化疗作为全身治疗的一种手段，经过50余年的发展，在综合治疗中日益完善。其优势为：化疗为全身治疗，而手术、放疗为局部治疗；与手术、放疗相配合的化疗，可提高其治愈率，清除亚临床灶，减少复发转移；化疗较少受治疗条件的限制。根据老年人的特点，化疗用药应在充分把握病人的心、肺、肝、肾等重要脏器功能和全身情况的基础上，加以拟订治疗方案。但人们往往过于惧怕老年人的这些生理变化，贻误治疗时机。随着临床药理学和临床研究的进展，老年患者能否接受常规化疗，在剂量和疗程上有何变化，许多作者进行了研究。有人对肺癌、肠癌、胃癌、软组织肉瘤、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、卵巢癌和乳腺癌等9种恶性肿瘤6936例晚期患者化疗情况进行分析，结果表明，除卵巢癌外，老年患者的疗效和中位生存时间与非老年组无明显差异，除了老年组患者骨髓毒性稍高于非老年组外，其余的化疗毒副作用发生率两组相似。化疗在老年患者中可取得与非老年患者类似的疗效，增龄并不能单独成为取舍化疗或任意减低化疗药物剂量的理由。对老年病人既要认识到增龄所造成的对化疗毒副反应的耐受性普遍降低的特点。又要根据这些特点和疾病的类型和病期来认真制定合适的化疗方案。一、化疗的种类(一)根举治疗目的分类：1根治性化疗(curative chemotherapy)是指主要依靠化疗手段达到肿瘤治愈目的的化疗。这主要应用于一些对化疗敏感的癌症，如急性白血病、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、睾丸癌和绒癌等。根治性化疗的原则是在病人可耐受情况下，最大限度的提高化疗剂量，杀伤肿瘤细胞，所谓及早、足量、足疗程。疗效与剂量强度呈正相关。剂量强度是指单位时间内给予的药物剂量，ADM、DDP和环磷酰胺(CTX)均有明显的剂量强度依赖性。对于化疗中出现的毒副反应，应想方设法予以克服。不可因惧怕可能出现的毒副反应而任意减量或停止化疗。目前临床所采用的干细胞因子和外周造血干细胞支持下的大剂量化疗乃是基于上述原则设计的。2姑息性化疗(palliative chemotherapy)姑息性化疗是针对那些对化疗不甚敏感的晚期肿瘤，化疗可能缓解症状，延长生存期，提高生活质量，而不能治愈。例如：较晚期的非小细胞肺癌、乳腺癌、大肠癌、食道癌和胃癌等。姑息性化疗的原则为根据病种、病人体质、对化疗的耐受性以及化疗所带来的利与弊决定化疗策略。成都西部肿瘤研究所在维护合理化疗方案的同时，更多的考虑化疗给病人所带来的究竟是利多还是弊多?以副作用小，疗效可靠的方案为首选。不适当的强烈化疗往往给病人带来痛苦，有时可加速病人的死亡。3辅助化疗(adjuvant chemotherapy)辅助化疗是指对局部肿瘤施以根治性手术和放射治疗后，再给予化疗辅助，目的是清除可能存在的亚临床转移灶或残留的病灶，提高治愈率。乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、食管癌和骨肉瘤等已知具有肯定的疗效。辅助性化疗的原则是明确适应症，术后病人能够耐受时就应开始，不应拖延，一般为6个周期。4新辅助化疗 新辅助化疗是指在手术或放射治疗前所给予的治疗。目的是：降低肿瘤分期，易于手术或放射治疗。清除可能存在的微小转移灶，防止术后转移。观察化疗药的疗效为术后选择化疗药提供依据等。新辅助化疗的原则是化疗方案必须对该肿瘤有效即肿瘤对化疗是敏感的。根据肿瘤的临床分期和拟行手术，选择化疗方案以及周期，一般为2-3个周期。新辅助化疗较常用于头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌和骨肉瘤等。(二)根据化疗的途径分类：1全身性化疗 是最常见的方式，通过静脉通道对化疗敏感性肿瘤、播散性肿瘤，如白血病、小细胞肺癌和晚期不能局部治疗的肿瘤进行化疗。2局部化疗 包括腔内化疗：胸腹膜腔、心包腔。鞘内化疗：腰椎穿刺鞘内给药，但注意对神经毒性强的化疗药禁用。动脉插管化疗：为了提高肿瘤局部药物浓度，减少全身毒副反应，增加疗效。动脉插管化疗在临床广为应用，颈外动脉、肝动脉、肺动脉均可应用。局部肿瘤内注射化疗：此种方法不作为常规应用，在某些肿瘤可以试用，有时可有意想不到的效果。二、化疗的实施化疗的具体实施应注意以下几点：明确诊断，尽可能取得组织学或细胞学诊断。不作诊断性和安慰性治疗。年老体弱营养不良、明显贫血、肝肾功不良、血象下降、已出现骨转移、肾上腺皮质功能不全、心脏病、发热、感染等并发症者，慎用或不宜化疗。确定化疗后，要具体制定治疗计划，包括合适的药物、剂量、途径和疗程。选用化疗药物组成化疗方案要考虑以下几个重要原则：a选用不同作用机制的药物；b毒性反应不叠加；c不应使用单用无效的药物；d最好按药敏实验结果选用。治疗中要观察疗效和毒副作用。疗程结束后进行小结，判断疗效，并进行长期随访。停药指征：a呕吐频繁，影响进食或水电紊乱；b腹泻，5次日以上或血性腹泻。c白细胞在3x109L以下，血小板在60X109L以下；d心肌损害；e中毒性肝炎江中毒性肾炎；g中毒性和化学性肺炎或肺纤维化。三、化疗的局限性化疗在许多肿瘤病人中取得了很好的疗效，但在具体应用中也有其局限性，成都西部肿瘤研究所肿瘤内科医师正确认识到这些局限性。一是要合理应用化疗；二是要研究克服这些局限性，努力提高化疗的疗效。1肿瘤的抗药性 肿瘤细胞动力学是制定化疗方案的重要依据，但同类型同分期肿瘤用相同方案治疗，疗效有差别，而且肿瘤缓解后反而对抗癌药不敏感，并不遵守肿瘤越小，增值比率越高，化疗越敏感的规律。原因是某些肿瘤细胞基因产生了变异而对抗癌药产生抗药性，肿瘤细胞以其本身固定的频率产生基因变异，肿瘤越大，增值次数越多，抗药细胞数也越多。无抗药细胞发生的机会与肿瘤细胞数的对数成反比，因此肿瘤抗药性产生很快。抗药性除与基因变异引起抗药有关外，还有非基因变异机制引起的获得性抗药。许多耐药肿瘤细胞株的获得，就是体外化疗药物逐渐诱导产生的。常见的耐药机制包括：(1)多药耐药基因MDR1:多药抗药性为肿瘤细胞对一种抗癌药产生抗药性后，不仅对同类抗癌药抗药，而且对许多非同类抗癌药产生交叉抗药。多药抗药性多出现于天然来源抗癌药，如ADM、长春新碱(VCR)等。MDR1的蛋白产物P170糖蛋白有几乎相等的亲水区和疏水区两个氨基酸顺序，前者在细胞浆中，后者埋在细胞膜中，外接有糖基，跨膜区具有通道蛋白的特征，Pro糖蛋白可与抗癌药和ATP结合，ATP提供能量，把药物泵出细胞外。抗癌药不敏感的肿瘤原发部位，如大小肠、肾脏、脾脏正常组织中P170糖蛋白数量也增加。(2)拓扑异构酶I和II：有的耐药细胞摄人药物及细胞内药物浓度与敏感株并无差别，而该酶活性却有差异。拓扑异构酶与DNA结合，控制DNA复制，该酶也是VP16、GPT11等的作用靶酶。当活性减弱或突变时，产生耐药。(3)多药耐药相关蛋白MRP和谷胱甘肽S转移酶：MRP是另一种膜糖蛋白，它与谷胱甘肽S转移酶结合的化疗药物的转运有关。活性增高产生耐药。(4)肺耐药蛋白LRP：是首先发现于肺癌细胞膜上的一种蛋白，也可将某些化疗药物排除细胞外，并且能够影响药物在细胞内的分布。(5)凋亡抑制的耐药：几乎所有的化疗药物都可引起凋亡，已经发现耐药肿瘤细胞中凋亡抑制基因增强，促凋亡基因缺失。(6)其他如蛋白激酶活性升高等。2化疗的不彻底性 细胞动力学研究表明，化疗对肿瘤细胞的杀伤为1级动力学杀伤，即对数杀伤，理论上讲，经几个疗程化疗后，肿块完全消失，获得完全缓解，仍有108-9个细胞在体内存在，这些细胞，将成为复发、转移的根源。细胞动力学表明，早期细胞增值比率高，对化疗敏感，疗效佳，随着化疗的继续进行，残留的肿瘤细胞增值比率低，化疗的疗效差。药物代谢动力学研究提示，随着化疗药应用时间延长，抗癌药活性物分解增强，药物作用时间缩短，疗效减低。另外许多药物不能通过血脑屏障，加上睾丸温度低，血运差，对化疗不敏感；瘤体中心，局部缺血、缺氧，对化疗也不敏感。因此，脑组织、睾丸及肿瘤中心部位化疗效果差，成为肿瘤残存、复发的根源。肿瘤细胞对化疗药通透性下降，肿瘤细胞DNA修复能力增强，肿瘤细胞酶谱发生变化，抗药性增强。化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞选择性差。四、化疗的进展1新辅助化疗 为术前给予的辅助化疗，一般术前给予3个疗程，又称诱导化疗。其优点为：避免原发灶切除后瘤负荷减少，潜在病灶在1-7天内加速生长；避免体内残留肿瘤术后因凝血加强，免疫抑制容易转移；使手术时瘤细胞活力低，不易播散人血，防止远处转移；从肿瘤切片上，了解化疗的敏感性，指导化疗；早期消灭肿瘤可避免抗药性；肿瘤缩小，有利于切除；化疗可消灭免疫抑制细胞，加强机体免疫力。即便化疗使身体免疫机制受抑制，手术2周后，仍可因反跳现象而恢复。对大多数肿瘤，由于新辅助化疗往往只有3个疗程化疗，而不同肿瘤患者的化疗敏感性不同，因此成都西部肿瘤研究所认为术后仍需辅助化疗。2多途径给药 药代动力学研究的发展使得肿瘤多途径给药成为可能，这样可以增强疗效，降低副作用。3化疗在辅助药物及疗法的研究进展 止吐药，随着5HT3受体拮抗剂的应用，胃肠道严重的呕吐反应得到控制。这类药有恩丹西酮、康泉等；集落刺激因子、骨髓移植、外周血干细胞移植、脐带血干细胞移植及成分输血。这些治疗手段对于化疗引起的白细胞、血小板下降有明显疗效，确保化疗的剂量和疗程，为超大剂量化疗提供了可能。集落刺激因子包括GMCSF、GCSF、multiCSF(1L一3)和MCSF。4对抗癌药毒性反应的认识 随着抗癌药的广泛应用，长期生存病例逐渐增多，有机会认识抗癌药的远期毒性作用如致畸形、致不孕、致癌等，并设法预防。5抗癌新药的出现 泰素、诺维奉、GPT11等。这些新药，有的是抗癌作用增强、抗瘤谱广，有的毒性作用明显降低。化疗过程中加强支持、对症治疗，合理的营养支持是改善患者：般状况、提高对化疗耐受性的有效方法之一。据患者营养和饮食状况，可选用肠内、部分肠外和