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抗血小板药物 湘雅医院药学部临床药学戴婷婷 抗血小板药物 水杨酸类 阿司匹林噻吩吡啶类 氯吡格雷非噻吩吡啶类 替格瑞洛GP b a拮抗剂 替罗非班 凝血瀑布 血小板 LMWH 氯吡格雷 替格瑞洛 GPIIb IIIaInhibitors替罗非班 溶栓 LMWHUFH LMWHUFH 直接凝血酶抑制剂 组织因子Xa因子凝血酶原凝血酶 血小板TXA2ADP活化血小板纤维蛋白原交联血小板聚集 Aspirin 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解 胶原蛋白 粒细胞 组织因子抑制剂 抗凝血酶 抗凝血酶 纤溶酶 血栓 抗血栓药物作用机制比较 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶 血栓素A2 5HT P2Y 12 ADP ADP ADP 5HT 血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR1 PAR4 致密 颗粒 产生凝血酶 变形 a IIb b 3 a IIb b 3 纤维蛋白原 a IIb b 3 聚集 扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TP a 凝血 GPVI 胶原 ATP ATP P2X 1 阿司匹林 x 噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷 活性代谢物 x 替格瑞洛坎格雷洛 GPIIb IIIa拮抗剂 替罗非班 x x Adaptedfrom CurrOpinCardiol2008 23 302 308 阿司匹林 1阿司匹林抵抗2阿司匹林过敏反应 阿司匹林性哮喘 3阿司匹林抵抗 过敏的预防及处理 阿司匹林抑制血小板聚集机理 阿司匹林通过与环氧化酶 cyclooxygenase COX 中的COX 1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化 导致COX失活 继而阻断了AA转化为血栓烷A2 TXA2 的途径 抑制PLT聚集 临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症 或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响 阿司匹林抵抗 ASA抵抗的定义 阿司匹林抵抗 符合 条以上 mg ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率 umol l 诱导的血小板聚集率 快速血小板功能检测阿司匹林反应单位 ASA抵抗发生率 心衰患者中ASA抵抗发生率56 DavidCS 2002 稳定性心绞痛患者ASA抵抗发生率29 2 GumPA 2001 急性心梗患者ASA抵抗发生率35 40 KjellA 2003 1 外源性因素如吸烟 运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高 非甾体类抗炎药的竞争抑制作用 ASA剂量不足 血小板寿命短 更新过快等 ASA抵抗的机制 ASA抵抗的机制 2 内源性因素如COX 2未被抑制 COX 1的多态性 有核细胞中新生的COX 1未被抑制 自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化 脂氧酶活性增强导致12羟花生四烯酸生成增加 磷脂酶A2多态性等 阿司匹林过敏 症状 1哮喘和 或鼻炎2荨麻疹 血管性水肿这2个类型发病机制的共同特点是 通过抑制COX I产生的反应 药理机制 诱发药物之间有交叉性 阿司匹林过敏 3无菌性脑膜炎 AsepticMeningitis 4过敏性肺炎 HypersensitivityPneumonitis 后面这两个个类型 只是对某一种药物的反应 NSAIDs之间无交叉 属变态反应 类变态反应 免疫机制 allergic pseudoallergicreaction 阿司匹林哮喘发病率 阿司匹林哮喘是一种常见病 国外数据 哮喘患者问卷调查研究芬兰8 8 澳大利亚11 0 波兰4 3 女性多见2 3 1儿童少见多为重症哮喘 死亡率明显高于普通哮喘 哮喘症状1 药物作用相 指在服用解热镇痛药后 诱发哮喘发作所持续的这一段时间 典型表现 服用解热镇痛药5分钟至2小时或稍长时间后 即会引起剧烈的哮喘绝大多数患者的潜伏期为30分钟左右哮喘发作一般很重 常有紫绀 结膜充血 大汗淋漓 端坐呼吸 烦躁不安 症状2 非药物作用相 系指在药物作用相之外的时间在非药物作用相 患者常可因种种其他原因诱发哮喘发作在非药物作用相哮喘的发作一般比较缓和 远不如药物作用相那样来势凶猛和严重 环氧化物酶的表达 COX1 维持细胞正常功能 HousekeepingEnzyme COX2 在生理情况下几乎不被表达 只有在细胞因子 IL 1 TNF 等 或炎性介质 如缓激肽 存在下才被表达 COX2 COX1 IC50 举例 COX2 COX1 IC50 的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘 阿司匹林哮喘预防发作 1 避免服用阿司匹林及其复方制剂2 避免服用所有NSAIDs类药物避免服用添加柠檬黄食用色素的食品 特别是饮料 及糖衣片 阿司匹林抵抗和过敏的处理 ASA的替代治疗 可考虑用氯吡格雷替代 氯吡格雷 与PPI 与磺脲降糖药物类 氟西汀药物相互作用氯吡格雷反应多样性 氯吡格雷抵抗氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反应 PPI与氯吡格雷 警惕氯吡格雷与PPI相互作用 避免氯吡格雷与奥美拉唑 埃索美拉唑等合用 建议选用 泮托拉唑 氯吡格雷说明书 氯吡格雷 ADME 氯吡格雷中文说明书 氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化 就存在 CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异 nonresponse 由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代谢为活性代谢物 使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性 不推荐与抑制CYP2C19的药物 如奥美拉唑 埃索美拉唑 联用 1 1 氯吡格雷中文说明书 氯吡格雷应避免与磺脲类降糖药物合用 合用磺脲类降糖药物 例如格列本脲 优降糖 格列齐特 达美康 格列吡嗪等 使接受氯吡格雷抗血小板聚集治疗的患者出现高血小板反应性的风险增加 药物相互作用机制不明确 可能与肝药酶之间存在竞争性抑制其代谢成活化产物 氯吡格雷抵抗 用药后ADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10 或血小板受体 P选择素 阳性率在用药后降低不超过10 氯吡格雷抵抗的发生率约在5 35 之间 疾病 基因 剂量 时间 检验方法 氯吡格雷抵抗的机制及影响因素 氯吡格雷抵抗的处理方法 一 加大药物剂量二 换用其他药物 替格瑞洛 氯吡格雷和阿司匹林致消化道损伤 损伤机制损伤特点预防和处理 局部作用 对消化道黏膜有直接刺激作用 作用于胃黏膜磷脂层 破坏胃黏膜的疏水保护屏障 在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多 进而刺激并损伤胃黏膜 也可损伤肠黏膜屏障2 全身作用 抑制环氧化酶 COX 导致PG生成减少 抑制胃黏膜的COX 1和COX 2活性 小剂量阿司匹林主要抑制COX 1进而使PG合成减少 PG可增加胃黏膜血流量 并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌 促进上皮细胞增生 从而对胃黏膜起保护作用 阿司匹林致消化道损伤的机制 与阿司匹林不同 氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用 并不直接损伤消化道 但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子 从而阻碍新生血管生成和阻碍已受损消化道黏膜的修复 影响溃疡愈合 氯吡格雷致消化道损伤的机制 抗血小板药物所致消化道损伤的特点 1 发生时间 服药后12个月内消化道损伤的高发阶段 3个月达高峰2 与剂量的关系 一般阿司匹林的抗栓作用不随剂量增加而增加 但消化道损伤随剂量增加而明显增加 100mg d 100 200mg d 200mg d总出血事件发生率3 7 11 3 9 8 因此建议阿司匹林长期使用的最佳剂量为75 100mg d3 与剂型的关系 尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜直接损伤作用明显降低 但还无临床证据表明泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险 抗血小板药物所致消化道损伤的特点 4 与年龄的关系 老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群 年龄越高 危险越大 因此在使用时应权衡利弊小剂量阿司匹林 75mg d 的患者消化性溃疡穿孔的发生率 年龄 65岁者为1 1 年龄 65岁者为10 7 5 与幽门螺杆菌感染的关系 Hp感染加重阿司匹林的消化道损伤作用 提示Hp感染显著增加十二指肠溃疡的危险性 因此在开始长期抗血小板治疗之前 条件建议患者应检测并根除Hp6 联合用药 不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为 低剂量阿司匹林1 8 氯吡格雷1 1 双嘧达莫1 9 维生素K拮抗剂 VKA 1 8 而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7 4 阿司匹林与VKA联合时为5 3 阿司匹林与双嘧达莫联合时为2 3联合用药可显著增加消化道出血的危险性 长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防1 识别高危人群 高龄是消化道损伤的独立危险因素 随着年龄增加 消化道保护机制受到破坏或减弱 对于65岁以上的老年人 尤其应用双重抗血小板治疗时 建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg d既往有消化道疾病史的出现消化道损伤的危险性明显增加 发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍 如继续服用阿司匹林 1年内复发率约为15 危险因素还包括 Hp感染 吸烟和饮酒 合并应用NSAIDs或糖皮质激素 联合多种抗血小板或抗凝药 联合应用螺内酯 抗抑郁药 长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防2 合理联合应用抗血栓药物 阿司匹林与其他抗血小板 抗凝药物联合应用明显增加严重消化道出血发生的危险 因此 应尽量避免联合用药 尤其是高危人群如植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗 故高危患者应尽量选择裸金属支架抗凝治疗不直接导致消化道损伤 但会加重已存在的消化道损伤 联合应用抗血栓药物的必须有明确的适应证 且应同时给予PPI 长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防3 检测Hp 对于长期服用小剂量阿司匹林的患者 Hp感染是消化道出血的独立危险因素 推荐的筛查方法为13C 14C呼气试验 粪便Hp检测 检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周 停用PPI至少7d 长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防4 应用PPI预防消化道损伤 PPI能明显降低阿司匹 300mg d 或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物 优于米索前列醇等黏膜保护剂H2RA因服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的发生率高 3个月达高峰 根据高危患者的情况 决定PPI联合应用时间 抗血小板药物消化道损伤的处理1 是否停用抗血小板药物 因人而异 发生消化道损伤时 是否停用抗血小板药物需根据损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价 如仅为消化不良 不停抗血小板药物而给抑酸药和胃黏膜保护剂如发生活动性出血 常需停用抗血小板药物直到溃疡愈合如发生严重出血 对于某些患者停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险 如ACS和近期行PCI的患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时 应考虑减少药物种类和剂量 严重出血威胁生命时需停用所有的抗凝和抗血小板药物 抗血小板药物消化道损伤的处理2 不推荐替代治疗 对溃疡出血复发危险较高的患者 不建议氯吡格雷替代阿司匹林 而应给予阿司匹林和PPI联合治疗 目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全 有效地替代阿司匹林3 消化道损伤的治疗 PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物4 急性消化道出血的治疗 总原则是 平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物及大剂量静脉应用PPI 必要时输血或内镜下止血 急性 严重出血的患者需要暂时停药应严格掌握输血的适应证 对血液动力学稳定 血细胞比容 25 或血红蛋白 80g L的患者可暂不输血 经过积极治疗仍然不能控制的严重出血 必要时可考虑输血小板 替格瑞洛 特殊不良反应 呼吸困难 发生机制 药物相互作用 呼吸困难 在PLATO研究中 替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13 8 和7 8 的患者报告了呼吸困难的不良反应 研究者认为替格瑞洛组2 2 的患者和氯吡格雷组0 6 的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果关系 替格瑞洛组0 9 的患者因呼吸困难停用研究药物 氯吡格雷组为0 1 替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制 腺苷途径可逆抑制P2Y12受体途径 替格瑞洛双重途径介导的抗血小板效应 抑制P2Y12受体1 2抗血小板效应抑制ENT 13 4 5加强的局部腺苷反应可能导致 额外的血小板聚集 活化抑制作用 3心肌保护6血管舒张5 7 8炎症调节呼吸困难7 Seeback upslidesforfurtherinformation Seefigure FigureadaptedfromNylanderS etal 2013 AC 腺苷酸环化酶 ADP 二磷酸腺苷 cAMP 环磷酸腺苷 ENT 平衡型核苷转运载体 1 vanGiezenJJJ etal JThrombHaemost2009 7 1556 1565 2 WallentinL EurHeartJ2009 30 1964 1977 3 NylanderS etal JThrombHaemost2013 11 1867 1876 4 ArmstrongD etal JCardiovascPharmacolTher Inpress 5 vanGiezenJJJ etal JCardiovascPharmacolTher2012 17 164 172 6 WangK etal ThrombHaemost 2010 104 609 17 7 WittfeldtA etal JAmCollCardiol2013 61 723 727 8 AlexopoulosD etal CircCardiovascInterv2013 19 5121 5126 血小板活化 聚集 血小板P2Y12受体途径 活化的血小板释放ADP1ADP与P2Y12受体结合血小板表面的G 蛋白 偶联受体2促进ADP进一步分泌1招募更多的血小板2促进血小板黏附2 DaviGD etal NEnglJMed 2007 357 2482 2494 MeadowsTA etal CircRes 2007 100 1261 1275 DorsamRT etal JClinInvest 2004 113 340 345 Figureanimationcanbeseenwhenslideisdownloaded 1 MeadowsTA etal CircRes 2007 100 1261 1275 2 DorsamRT etal JClinInvest 2004 113 340 345 替格瑞洛抑制血小板P2Y12受体 无需肝脏代谢激活 快速肠道吸收 与P2Y12受体可逆结合 Husted2009 A B HustedS etal CardiovascTher 2009 27 259 274 HustedS etal CardiovascTher 2009 27 259 274 替格瑞洛与P2Y12受体的结合 vanGiezenJJJ EurHeartJ 2008 10 SupplD D23 D29 HustedS etal EurHeartJ 2006 27 1038 1047 GurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 替格瑞洛高选择性作用于P2Y12受体1与噻吩并吡啶类药物不同 替格瑞洛不阻断ADP的结合1 2替格瑞洛阻断ADP 介导的受体信号传导1 2停药之后 替格瑞洛的失效表现为随着血药浓度逐渐下降2 1 vanGiezenJJJ JThromboHaemost 2009 7 1556 1565 2 HustedS etal CardiovascTher 2009 27 259 274 替格瑞洛和腺苷途径 MarcoCattaneo etc Adenosine MediatedEffectsofTicagrelorEvidenceandPotentialClinicalRelevance JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol 63 No 23 2014 替格瑞洛增加血浆腺苷浓度 LaurentBonello TicagrelorIncreasesAdenosinePlasmaConcentrationinPatientsWithanAcuteCoronarySyndrome JournaloftheAmericanCollegeofCardiology Vol 63 No 9 2014 新的文献推论结果 与P2Y12可逆性结合的药物增加呼吸困难发生率可能性大 而与ENT1腺苷途径相关度小 替格瑞洛 ADME 替格瑞洛中文说明书 与他丁类药物联合用药注意 替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81 AUC增加56 辛伐他汀酸的Cmax增加64 AUC增加52 有些患者会增加至2 3倍 意味着发生他丁药物引起的横纹肌溶解症 肝损事件概率增加 替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响 辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响 与辛伐他汀 洛伐他汀相互作用机制 替格瑞洛主要经CYP3A4代谢 少部分由CYP3A5代谢 辛伐他汀 洛伐他汀也主要通过CYP3A4代谢 在与替格瑞洛合用时 辛伐他汀 洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg 替格瑞洛药物相互作用 CYP3A抑制剂 合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2 4倍和7 3倍 活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89 和56 其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响 应避免本品与CYP3A强效抑制剂 酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑 克拉霉素 奈法唑酮 利托那韦 沙奎那韦 奈非那韦 茚地那韦 阿扎那韦和泰利霉素等 联合使用 见 禁忌 和 药代动力学 CYP3A诱导剂 合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和A