社区获得性呼吸道感染耐药病原学对临床治疗带来的挑战.ppt

社区获得性肺炎病原学及耐药性对临床治疗带来的挑战 目录 社区获得性感染病原体的构成特点肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战非典型病原体耐药对临床带来的挑战 肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一 据1966 1995年122篇英文文献荟萃分析 CAP病原体中肺炎链球菌占65 10个国家26篇研究5961例住院CAP中肺炎链球菌占28 近30年间北美l5篇研究显示住院CAP中肺炎链球菌占20 60 门诊CAP痰培养肺炎链球菌占9 22 ICU的重症CAP肺炎链球菌仍占1 3左右 病原体未明 的CAP 仍以肺炎链球菌最为常见对亚洲8个国家14家医院的955例成人CAP患者进行的前瞻性研究显示 肺炎链球菌是最重要的致病菌 29 2 中国2005年CAP病原流调 肺炎链球菌为10 3 是我国成人CAP的主要病原菌 何礼贤 陈雪华 中国实用内科杂志 2007 27 20 110 113SongH etal InternationalJournalofAntimicrobialagents2008 31 107 114 肺炎链球菌是未检测病原体中的主要致病原 检出率 一项研究 109例CAP患者 常规检测肺炎链球菌为第二位病原 应用经胸壁穿刺抽吸物继续检测未检出患者病原 结果病原体比例改变 肺炎链球菌为第一位致病原 3 Agust nRuiz Gonzalezetal AmJMed 1999 106 385 390 4 AmJRespirCritCareMed 2007 175 1086 1093 非典型病原体在CAP中已具有重要地位 混合感染不可忽视 混合感染率细菌学诊断方法检测 混合感染占4 细菌学诊断方法和血清学方法 15 38 其中细菌合并非典型病原体 病毒感染多见 前种混合感染尤多CAP混合感染率地区差异英国为28 约有47 肺炎链球菌感染患者也存在多重感染我国为11 5 以细菌合并非典型病原体的混合感染居多 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见的致病菌非典型病原体尤其是肺炎支原体已成为我国CAP的主要致病原混合感染常见 以细菌合并非典型病原体感染为多 小结 目录 社区获得性感染病原体的构成特点肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战非典型病原体耐药对临床带来的挑战 PNSP导致肺炎病死率明显升高 病死率 PSSP PNSP PSSP PISP PSSP PRSP 222 1140 361 2290 142 707 361 2290 80 433 356 2275 5 Tleyjehetal CID2006 42 15March 788 797 PNSP肺炎组病死率为19 4 PSSP肺炎组病死率为15 7 一项旨在评估青霉素耐药肺炎链球菌所致肺炎菌血症死亡率的回顾性 对照分析研究 研究数据来自Medline截至2005年前公开发表于各种语言杂志的文献 指南等 总计10项大型研究涉及3430例患者 大多数均为住院患者 PNSP延长患者住院天数 住院天数 天 研究表明 不同的抗菌药物治疗6个月 PNSP明显延长患者住院时间 增加患者负担 6 RuheJ etal CID2003 36 1132 8 P 0 001 P 0 290 一项自1996年1月 2001年10月开展的回顾性对照研究 目的在于评价不同抗菌药物治疗肺炎链球菌所致感染的临床差异 入选患者为303例因肺炎链球菌所致菌血症住院的儿童及成年患者 此结果为分析各抗菌药物组治疗PNSP或PSSP所致感染患者的住院天数 美国33 3 墨西哥16 3 德国2 5 西班牙35 加拿大8 6 中国124 5 法国38 7 芬兰11 瑞士3 7 王辉中华检验医学杂志 2007 30 11 8 Pihlajam kiM JAntimicrobChemother 2002May 49 5 785 92 9 NilssonPetal ScandJInfectDis 2006 38 10 838 4410 SrifeungfungSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2005May 36 3 658 6211 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 songAAC2004 日本30 9 全球肺炎链球菌的耐药情况 我国肺炎链球菌对青霉素耐药较高 耐药率 12 王辉等 中华抗感染化疗杂志 2001 1 3 13 王辉等 中华结核和呼吸杂志 2004 27 3 155 160 14 王辉等 中华检验医学杂志 2006 29 10 873 877 15 王辉等 中华检验医学杂志 2007 30 11 1242 1247 2007年中国10所教学医院肺链的敏感率 肺炎链球菌敏感率 16 孙宏莉等 中国感染与化疗杂志 2009年2期 152株肺链 14株来自血液 10株其他 余自呼吸道标本 内酰胺交叉耐药问题 大环内酯敏感率极低 内酰胺类的交叉耐药 头孢克洛 MIC 数字代表株数 头孢丙烯与头孢克洛对98株PISP的MICs散点图 13 王辉等 中华结核和呼吸杂志 2004 27 3 155 160 此张图加解释 产生 内酰胺酶使抗生素水解灭活 抗生素的作用靶位改变 细胞壁的通透性改变 使药物不能到达菌体内的靶位 1 2 3 内酰胺类抗生素耐药机制 17 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 内酰胺类和青霉素对肺炎链球菌交叉耐药机制 青霉素和其他 内酰胺类抗生素的选择压力造成PBP2x和PBP2b发生改变头孢菌素类的选择作用使PBP2x和PBP1a发生改变 PBPla PBP2b PBP2x PBP2a PBP1b 肺炎链球菌中有五个PBPs高分子质量蛋白和一个低分子质量蛋白 PBP2x 单一位点变异介导低水平青霉素和头孢菌素耐药多位点变异则介导高水平青霉素和头孢菌素耐药 PBP2b变异与细菌的低水平青霉素耐药有关 17 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 18 徐敏等 中国感染与化疗杂志 2008 8 2 152 156 内酰胺类的使用增加PRSP的耐药率 耐药率 年 一项自1996年 2001年关于肺炎链球菌抗生素敏感性的回顾性队列研究 目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性 19 WatererGetal CHEST 2003 124 519 525 199619971998199920002001 加解释 中国73 9 全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻 Erythromycinresistant MIC 1mg L 20 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 songAAC2004 我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药现象严重 敏感率 五个地区五家医院 全国九家医院 六个地区六家医院 13 王辉等 中华结核和呼吸杂志 2004 27 3 155 160 15 王辉等 中华检验医学杂志 2007 30 11 1242 1247 21 张秀珍等 中国感染与化疗杂志 2007 7 3 164 168 阿奇霉素对于PSSP PISP PRSP的敏感率 ermB基因编码细菌23SrRNA甲基化酶作用下 使其对抗生索的亲和力减低 称为MLSB耐药表型 肺炎链球菌对大环内酯 阿奇霉素 耐药严重 高水平耐药ermB基因占79 1 ermB和mefA基因占10 1 mefA基因编码细菌主动外排泵功能加强 使得l4和15元大环内酯类抗生素从细胞内泵出增加 称为M耐药表型 22 袁丽萍等 中国药师 2006 9 4 367 369 肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制 内酰胺类和大环内酯的交叉耐药 16 孙宏莉等 中国感染与化疗杂志 2009年2期 采用2008年版CLSI新折点标准判断 犹太地区儿童 n 187 贝都因儿童 n 251 肺炎链球菌对 内酰胺类和大环内酯多药耐药现象严重 贝都因儿童中耳炎患者中分离的多药耐药的肺炎链球菌血清19A Sp19A 从1999年 10 显著增加到2006年的50 造成耐药现象严重的现状主要是由于 大环内酯类使用量的显著增长口服头孢菌素类的过度使用 23 DagonRetal JInfectDis 2009 199 6 776 85 备注加研究背景 大环内酯类使用增加PRSP发生率 24 Pihlajam kiM JAntimicrobChemother 2002 49 5 785 92 从1996 2000年大环内酯类PISP保持良好趋势 同时耐药菌株不断上升 大环内酯经验治疗阈值 threshold IDSA ATS2007指南 大环内酯耐药 定义为 16 g ml 率达到或超过25 时 不能再使用大环内酯类抗生素最近数据显示任何水平的大环内酯类耐药都会增加其治疗失败 发病率高和死亡率高的风险 25 Danemanetal CID2006 43 432 8 目录 社区获得性感染病原体的构成特点肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战非典型病原体耐药对临床带来的挑战 CAP中非典型病原体检出率明显升高 非典型病原体培养困难孵育时间长 4周 血清学检查和分子检测方法的发展应用 早期临床诊断困难 非典型病原体检出率明显升高 1997年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占12 2007年研究显示全球CAP中非典型致病体均 20 非典型病原体在AECOPD中占重要地位 非典型病原体占5 10 主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 其次为军团菌COPD急性加重患者中多达14 与支原体感染有关5 0 8 9 与肺炎衣原体感染有关国内有报道称 COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为37 8 明显高于稳定期及国外报道的急性感染率 各种病原体 包括细菌 非典型病原体 病毒 所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因 26 HoussetBetal InterJAntimicrobialAgents 2007 29 suppl1 s11 s16 非典型病原体加重哮喘症状 直接损伤气道上皮细胞 破坏黏膜屏障 利于外源性抗原与刺激性配体结合 机体总IgE 包括特异性IgE 水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡 肺炎支原体和衣原体 过速发或迟发型变态反应 诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制 诱发气道高反应性 感染性炎症 气道变态反应性炎症 加重哮喘症状 27 BlasiF Atypicalpathogensandrespiratorytractinfections EurRespirJ2004 24 171 181 肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素 28 LA KuoCC NatRevMicrobiol 2004 2 1 23 32 肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活随细胞循环进入动脉血管内导致慢性炎症反应 促使动脉粥样硬化的发生 非典型病原体可导致其他肺外病变 迟发性超敏反应 神经症状 脑膜炎 脑炎 心血管症状 心肌炎 心包炎 消化道症状 恶心 呕吐 皮疹 肺炎支原体与人体角蛋白 肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性 军团菌肺部感染后合成毒素 酶 逆行经支气管 淋巴管及血液播散到其他部位 毒血症 非典型病原体研究现状 研究最多临床多用血清学测定部分单位应用液体法培养 对无菌体液进行PCR检测少数单位分离菌落 进行药敏测定 分离困难 国际上分离株50株左右临床多用血清学测定 肺炎支原体 肺炎衣原体 临床分离菌少 环境如水源分离菌较多临床应用尿抗原测定 军团菌 Pereyre等学者研究证实 耐大环内酯肺炎支原体23SrRNAV区存在基因突变体外研究表明23SrRNA其他区或核糖体蛋白的L4和L22有潜在突变位点 并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点 法国耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况 29 FEMSMicrobiolRev32 2008 956 973 日本肺炎支原体耐药率逐年增加 30 MorozumiM etal AntimicrobAgentsChemother 2008 52 1 348 350 2002 2006年间 日本3678名儿科CAP患者中分离的380株肺炎支原体的耐药情况 我国肺炎支原体耐药研究情况 92 的肺炎支原体对大环内酯类耐药北京友谊医院自2003 6至2006 6月期间 370例呼吸道感染儿童患者分离的50株肺炎支原体菌株检测结果83 的肺炎支原体对大环内酯类耐药上海华山医院抗生素研究所自2005年10月至2008年2月经支气管吸引术分离的53株儿童肺炎支原体标本检测结果 31 YangLiu MingguiWang etal AAC 2009 53 5 2160 216232 XinDeli etal Antimicrob AgentsChemother 10种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性 肺炎支原体在儿童患者中出现了耐药现象 肺炎支原体在成人患者中是否同样出现了耐药现象 挑战 日本 全球第一例成人肺炎支原体耐药菌株 现病史 患者女 28岁 既往体健 发热 T 40 严重咳嗽 右上肺可闻及湿罗音 胸片示右上肺浸润样阴影入院诊断 CAP用药记录 初始经验性给予氨卞西林 舒巴坦 iv bid 克拉霉素400mg po bid 3天后换用喹诺酮类药物微生物检查 鼻咽拭子 肺炎支原体 流感嗜血杆菌病情变化 初始经验治疗无效 换用喹诺酮类抗菌药物 第二天体温下降 咳嗽症状改善 第12天出院 33 IsozumiRetal Respirology 2009 14 8 1206 8 德国首次在门诊的成年患者中发现了耐药现象 研究材料 2003 2008年 在患有肺炎支原体肺炎的门诊成年患者中收集了167个呼吸道标本1991 2009年 在不同年龄的住院患者收集了99个肺炎支原体标本研究方法 应用实时 PCR和23SrRNA基因的序列测定 来测定耐药的肺炎支原体研究结果 分离的肺炎支原体标本中 大环内酯耐药的肺炎支原体比例为3 0 99个肺炎支原体标本 呼吸道肺炎支原体标本中 大环内酯耐药的肺炎支原体的比例为1 2 167个呼吸道标本 34 DumkeRetal ClinMicrobiolInfect 2009Sep17 Epubaheadofprint 大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长 MR 大环内酯类耐药MS 大环内酯类敏感 P 0 019 36 SatowaSuzuki etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2006 50 2 709 712 莫西沙星治疗非典型病原体所致CAP更快 更好 治疗第3天时 莫西沙星组有83 的患者恢复正常体温 而对照药物组仅有44 37 HoeffkenG etal EurJClinMicrobiolInfectDis 2004 23 772 775 临床有效率 CAP患者 病房非ICU 最近有使用抗菌素 最近未使用抗菌素 单用呼吸喹诺酮或新大环内酯 内酰胺类 新大环内酯 内酰胺类或单用呼吸喹诺酮 门诊 既往体健且最近未使用抗生素 有基础疾病或最近使用过抗生素 大环内酯耐药肺链感染率较高地区 大环内酯类多西环素 单用呼吸喹诺酮或新大环内酯 内酰胺类 药物选择基于抗生素的特性 莫西沙星 左氧氟沙星750mg 2007年IDSA ATS成人CAP指南对抗菌药物的推荐 莫西沙星对肺炎链球菌和非典型病原体保持着强