FDA《药物临床评价的一般考虑》介绍.docx

发布日期 20070628 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 FDA药物临床评价的一般考虑介绍 作者 王涛 部门 正文内容 审评四部七室 王涛 审校前言 临床研究的目的是对药物疗效、风险和获益风险进行评价。这类性质的研究应具备如下特征：参与受试者或患者获得预期受益的同时，要尽量避免发生危险。 这些指南根据以前药物研发的经验制定。对于全新研究药物，这些指南可能需要修改。对于新的化学实体，这些指南不能要强制性套用，否则就可能会丧失创新想法的成果。历史上有很多发现，但是如果研究受到规定方法的束缚，那么是不可能有这些发现的。 研究者、申办者和主管机构必须认识到在药物评价中，需要研究者根据其在研究方面的经验做出正确的科学的临床判断，并且要尽最大努力关注试验受试者或患者的权利、安全性、舒适性和健康情况。显然，一个研究的任何方面，比如实验室检查的性质和频率、给药时间长短、随访间隔等，虽然有了总的轮廓，但还要进行修改，以符合患者的利益。由于研究者负责研究性药物的给药，所以保证受试者或患者的健康也应当是其根本的职责。机构审查和知情同意可以为试验受试者提供另外的保护。在1975年3月13日的联邦公报关于“受试者”的技术修订（45 CFR Part 46）中陈述了机构审查和知情同意方面的原则，鉴于本指南的目的，我们从中摘录了以下内容。A伦理委员会1.伦理委员会必须由不同背景的人组成，不得少于5人，以保证该机构能够常规进行全面的、充分的审查工作。除了要拥有进行审查具体工作所必需的专业能力外，该委员会还必须能够确定根据机构的承诺和法规、适用的法律、职业行为规范标准和公众意见所提出的申请和建议是否可以接受。因此该委员会必须要包括关注这些方面的人。2.当委员会的成员在审查工作中有利益冲突时，不但不得参与最初的审查工作，而且也不得参与随后的审查工作，除非是为该委员会提供所需要的资料。3.机构审查委员会不得完全由该机构的官员、员工、代理、或与该机构有关的其他人员组成，除了他们中间参加该委员会的人员以外。B知情同意原则1.必须清楚地说明要遵循的步骤及其目的，包括标明哪些是实验性步骤；2.必须说明理论上会伴发哪些可预期的不适和风险；3.必须说明理论上可预期的所有受益；4.必须告知对受试者而言也许是有益的各种合理的备选方法；5.对关于操作方法的任何问题都要给出答案；以及6.必须说明一个人在任何时间都可以自由地撤回知情同意，可以自由地停止参加该项目或活动，并且不能对受试者产生偏见。 在开始研究以前，研究者必须确定停用受试药的判断标准。在研究期间可以根据安全性要求修改这些标准。为了有助于保护受试者或患者的安全，申办者必须通过研究者承担启动和维持对患者进行恰当随访的责任。对每一个研究性药物而言，都有一定的与之相关的危险性；即使有指南，也不能保证绝对安全。 制定这些指南的目的是作为药物临床研究的一般性指导，因此主要是关于普遍性的原则。在具体研究者的方案中会有特殊情况，在进行所提出的研究时，要结合与该化合物可用临床前数据和临床数据之间的关系，对这些情况进行更加详细的说明。 虽然列出药物评审阶段的一般顺序明显有其优点，但按顺序开展的研究的首要逻辑应当是每一项研究的结果都会影响下一项研究的设计。常见的情况是，对分析数据和修改设计而言，自然的分界标志是显而易见的。获得早期的临床数据，就应当由申办者和FDA予以审查评价，以便能够迅速对这种化合物进行继续和扩大的评价。 虽然根据具体的计划来获得具体的信息，这种方法来设计研究既合理又理想，但是除了最初所期望的数据外，得到能够验证结论的数据是临床研究中非常有价值的结果，这些数据也决不会因为不是原始设计中所预期的数据而使其意义下降。 这些指南针对的是人体研究。对每一套临床指南，都假定已进行了足够的临床前研究来说明该药的确值得进行人体试验，并且假定已经进行了对所提出的临床试验来说是妥善的动物药理学研究和毒理学研究。一些专门的指南描述了尤其适用于所研究药物种类的体外药理学试验或动物药理学试验。在设计具体的临床方案时，应当考虑到与药物的安全性和有效性相关或可能相关的动物研究结果。设计和分析时要考虑的问题1.在临床研究和临床研究学研究的计划、设计、实施和分析中，统计专业知识有助于保证从这些研究获得的安全性和疗效估计的有效性。2.临床研究的目的是在非常明确的目标人群中得出有关药物效应的推断。因此，研究方案就应当指明目标人群，如何选择患者或志愿者，如何指定治疗方案，在具体什么情况下要开展试验，以及获得重要的临床参数估计值所用的方法步骤。3.好的计划通常会找到问题，可以进行直接推论。由于设计研究的目的通常是要回答不止一个问题，所以在计划阶段考虑按优先顺序列出要回答的问题是有用的。4.在进行临床试验时一般要遵循某些原则。这些原则大部分是在1970年5月8日的联邦公报关于“妥当的并且有良好对照的临床研究”的声明（21 CFR 314.111）中所陈述的原则。这些原则具体如下：要求：a.明确说明研究的目的。b.定选择标准（包括诊断标准和排除原因），说明所研究人群与可能要接受该药的人群（目标人群）的可比性。c.记录随机分组的方法和为验证随机分组方法实施情况所进行的分析。d.规划合适大小的临床试验规模。这也要取决于对所要求的精确性的选择恰当与否：(1)要检出的效应的大小，(2)避免假阳性结果所要求的把握度，以及(3)对事实上见于该人群的效应却未能显示出来这种风险可接受的程度。e.根据情况要包括比较组，一般是同时进行。f.尽可能进行设盲的研究，作为避免患者和医生产生效应偏倚和选择偏倚的方法。g.根据情况尽可能采用客观的观察方法。h.严格定义效应变量（参数），包括说明观察方法和量化方法。i.尽可能严格遵守方案，或者记录必需的或所期望的任何改动。j.明确说明未能遵守书面方案（退出试验、未能通过随机化得到类似的组，等）对研究产生的局限性，并要说明这些局限性可能会对结果产生的影响的一些想法。5.说明研究具体持续时间的理论基础也有帮助。临床试验的持续时间应该足够长，以便能明确证明有疗效或缺乏疗效。6.按研究者或者按研究进行的任何数据汇总都应当附有每个研究者或每项研究的专门总结，并要说明汇总这些结果的理论基础。7.研究结果报告应当包括对所用统计方法的描述和记录。对所用方法的描述应当能足以说明其适用性。受试者选择 任何一项具体研究适当与否以及该研究受试者的选择问题，都必须从该研究的整体角度考虑。这包括负责研究者的资格、他可利用的研究设施、所提出的研究计划、化合物可用信息的数量、该研究者可用的患者人群、以及是否可以进行充分的同行评议，当然还有其他考虑。 但是，对药物应当在所有年龄组进行研究，包括老年人，对老年人而言药物会有相当大的应用价值。参见“育龄期女性”部分和“在儿童中的评价”部分。患者人数 有些具体药物类别的指南提出了在某些类型研究中应当包括的患者人数，其根据是以前在这些研究方面的经验。这些数量不能被视为是绝对的。首先要考虑的应当是所计划的研究能够提供所需要的数据，同时还能够尽量减少有危险的受试者人数。这常常需要临床生物统计学专家在样本量估计中发挥作用。患者的随机分组 虽然在治疗同一种疾病时将患者随机分入不同的治疗组一般是令人满意的，但是通常最好是在分组前对患者进行分层。这有助于保证在药物效应可能较大或较小的亚组中，能够正确地分析结果。研究对照 有些指南建议在非常早期的药物试验中应当包括安慰剂组。最好是这样，但是没有必要认为是绝对的要求。对新化合物的早期人体试验的目的是要逐步地确定达到药理学效应水平或副作用水平时的剂量。对此最好是按开放性的方式（不设盲）进行。对临床试验的这个阶段，最重要的要求是要对患者进行仔细的连续性观察。在某些情况下，通过与历史基线比较进行开放性研究，也能够在危险性最小的情况下完成最初的疗效评价。开展富有成果的、与安慰剂和/或阳性对照进行比较的设盲研究的速度，随化合物性质的不同而不同。 在临床研究的所有阶段，使用安慰剂的目的都是对研究进行充分的控制。应当认识到还有其他方法可以对研究进行充分的控制。在一些研究中，以及在某些疾病中，最好是使用有活性的对照药而不是安慰剂，其原因主要是与伦理有关。如果一个药物剂量效应是阳性的，那么这本身就可以在一些研究中形成充分的对照。在某些疾病或病症中，疾病或病症的自然过程是可以预测的，可以客观地测量治疗效应或预防效应，在这种情况下，仔细进行的开放性研究可以与历史数据比较，提供可接受的疗效证据。应当设计一些研究来确定与用于相同适应证的一个或多个已上市药物相比，研究性药物的安全性和有效性的大小。 对大多数研究性药物而言，有必要进行用安慰剂和/或活性药物作对照的研究。患者依从性 临床药物评价中一个重要的问题是患者遵守给药方案的程度。对照研究的方案应当明确说明要如何监测依从性，明确说明能够继续参与研究的可接受的依从性程度。如果在随访时发现患者明显没有遵守方案，那么就要明确其不遵守方案的原因。就像让依从的患者继续进行研究一样，对于不依从的患者，也要尽量让其继续进行研究。对最初入选研究的所有患者，不管依从性程度如何，都必须报告。包括有依从性的患者数据和无依从性的患者数据可以提高研究的可靠性。某些方面的不依从也许会迫使在特殊的亚组中进行评价，例如未能服用所研究的药物、过量饮酒或使用其他药物等患者的亚组。剂量方面的考虑 最好能够确定一个有效性的范围，以便确定最小有效剂量，同时尽可能也确定最大的安全有效剂量。对于某些药物来说，预计个体患者的效应非常不确定，在涉及这些药物的双盲安慰剂对照研究中，应当根据患者的效应考虑使用不同的剂量。药物动力学研究 代谢研究有时会引导发现有多种治疗用途的新药。对于会形成什么样的代谢产物，现有的代谢途径知识可能会为化学工作者提供线索。 鉴于代谢在不同种类的动物中会有变异这种情况已非常明确，所以对每个药物都必须针对代谢评价在每个研究阶段有多大意义，进行单独的评价。因此对代谢研究不适于提出统一的要求。 一个标准的要求是应当尽量在最初用于人体时或在最初用于人体后不久，通过用化学方法测定单剂给药后和多剂给药后的血浓度、尿浓度和粪便浓度，来评价吸收特点（静脉制剂除外）和血浆半衰期。人体中的代谢研究可以明确化合物在人体内的代谢处置过程，是否与临床前药理学研究、毒理学研究和代谢研究中所用的一种或多种动物体内过程相仿。 新药研究中常常会包括对药物代谢产物的探讨，但是此时，除个别情况外，一般对这些发现在安全性和有效性评价方面的意义的认识并不充分。但是，动物研究通常能够判断药物作用或药物毒性是否涉及代谢产物。完整的药物代谢研究应当根据所讨论的具体药物、其潜在的应用价值和开发的阶段而定。一般情况下，不需要在人体中进行早期的详细的代谢研究。所涉及的技术问题也许会很大，根本无法进行此类研究。但是应当尽量将其与临床研究一起进行，因为在以后的临床试验设计中，这些研究也许会有所帮助。 在临床试验的后期，由于所研究药物已被用于大量的患者，所以适于进行较详细的代谢研究和蛋白结合率研究。 在临床试验过程中，非常希望能够进行关于药物相互作用和酶诱导的对照研究。在患有研究性药物所治疗的疾病的患者中，应当对经常合并使用的药物进行研究。显然，从实际角度出发，一般情况下必须作出选择。例如，接受研究性冠状动脉扩张剂的动脉硬化性心脏病患者和心绞痛患者，可能在合并使用利尿剂、抗高血压药、镇静剂或降糖药。应当选择这些种类中的药物。因消化性溃疡而使用胃酸分泌抑制剂研究性药物的患者，估计还会合并使用镇静剂和/或制酸剂。无论选择哪些药物来进行药物相互作用研究，所获得的资料最终都应当写入包装说明书。安全性检查 进行安全的临床评价所必需的实验室检查和其他检查的性质和频率都随化合物的不同而不同。与某个效应相关的实验室检查相比，有时临床观察可能是该效应更早、更可靠的指标。尽管在一些指南中列出了具体的实验室检查，但是应当记住要使用的最好的检查方法是随着新技术的发展而变化的。定义和指导意见定义 I期临床药理学研究的目的是将药物初步用于人体。它可以在一向“正常的”志愿者受试者中进行，来明确毒性水平，并且根据情况，明确药理学效应，随后在患者中进行初步的剂量范围研究来明确安全性，并且在某些情况下提供初步的有效性证据。 或者对某些新药而言，出于伦理考虑或科学考虑，先在经过选择的患者中用于人体更为合适。如果正常的志愿者是最初的用药者，那么随后在患者中非常早期的试验也被视为I期的一部分。 当然I期中的受试者和患者人数随药物的不同而不同，但是一般可以说明用药的人数范围为20-80例。 药物动力学研究和代谢研究，不管是在研究的哪个阶段进行的，都被认为是I期临床药理学研究。虽然有些研究是在早期阶段进行的，比如吸收研究，但是对其他研究，比如确定代谢产物的工作，也许一直到研究的后期阶段才能开展。 II期临床研究包括为了证明有效性和相对安全性所进行的对照临床试验。一般情况下，这些研究是在接受密切监测的人数有限的患者中进行。在这个阶段用药人数很少会超过100-200例。 III期临床试验是扩大的对照试验和非对照试验。这些试验是在有效性已基本明确或至少在一定程度上已经明确后进行的，目的是收集另外的对具体适应证的有效性证据，以及更准确地界定药物相关的不良反应。 IV期上市后临床试验有以下几类： 1.为了阐明不良反应发生率、探讨特殊的药理学效应或获得更多的性质上受到限制的资料所进行的其他研究。 2.为了明确药物对发病率和死亡率影响所进行的大规模长期研究。 3.与III期临床试验类似的其他临床试验，目的是补充上市前数据，这样在获得一般要在上市前获取的全部数据以前，为了公众的利益，可以扩大药物使用。 4.在上市前的阶段没有进行充分研究的患者人群中进行的临床试验，比如在儿童中。 5.针对特定适应证所进行的临床试验，认为所研究的药物一旦有供应，就要用于这种适应证。I期研究A受试者和研究场所 一般情况下研究应当在住院的或在其他能够进行密切观察的研究场所中的成人中进行。对妊娠女性，或者有可能会妊娠的女性，应当排除。 在大多数情况下，参与最初研究的是“正常的”志愿者，除非是因药物的潜在毒性或药理学特性而禁用的情况下。就“正常的”受试者而言，应当认识到很少有人在各个方面都是完全正常的。对这个术语应当慎重理解， 应当是指没有那些干扰试验结果解释的异常情况的志愿者，或没有可能会增加受试者对药物潜在毒性的敏感性的那些异常情况的志愿者。可以考虑在最初的药物研究中入选有轻微疾病但病情稳定的人，比如有轻度高血压或关节炎但无并发症的患者。允许甚至最好是包括有研究药物适用的某些异常的受试者，比如所研究的是抗血脂药时，可以入选在其他方面健康的有高脂蛋白血症的受试者。 在某些情况下或很多情况下，也许可以（在一些情况下最好或必须）用有要治疗的疾病的患者代替或补充所用的“正常”志愿者。有些小规模的密切随访研究可以在代谢病房或其他管制场所进行。大多数情况下，I期研究应当排除育龄期女性、儿童和原发病严重的患者以及无关问题严重的患者（比如有心脏异常、肝脏异常、肾脏异常或血液学异常的患者）。一般情况下，应当排除接受合用药物治疗的患者，除非合并治疗被认为是必需的（比如恶性肿瘤）或是常规治疗（比如水杨酸盐用于类风湿性关节炎）的情况下，也许可以入选这样的患者。即使在认为合并治疗是常规治疗的情况下，也应当尽力设计和开展排除合并治疗的试验，只要其符合对患者医疗的伦理原则。一般情况下，不能用门诊患者作为研究性药物的最初用药者。例外情况包括但不限于下面这些： 1.在国外已进行了大量研究的药物。 2.已知药物的合剂。 3.以前对其他适应证已研究过的药物。 4.对其药理学作用了解的已非常透彻、认为可以安全地用于门诊患者的药物，比如皮质类固醇、雌激素。 5.正由其他制造商研究的已上市药物。 6.已知药物的新剂型。 7.外用制剂。 在1、3、5、6几种情况中，通常可以免做I期直接进行II期。 某些情况下，医院职工或成年学生（志愿者）可以用作研究性药物的最初用药者，因为在白天他们能够接受临床研究者的监督，并且如果在晚上或周末发生紧急情况，他们也知道联系研究者或其他医生。B研究者的资格 一般情况下，涉及“正常”志愿者的I期研究应当由在多种化合物的安全性和药理学效应初始评价方面有经验的研究者开展。如果所研究的患者有某种疾病，那么参加的研究者就应当是要治疗的特定类型疾病方面的专家和/或评价药物对疾病过程影响方面的专家。C步骤 治疗前应当进行体格检查和随后的实验室检查，筛查出那些医学上有明显异常的个体：全血细胞计数（CBC）包括血小板估计值、尿液分析、BUN（或血清肌酐）、肝功能检查、空腹血糖（FBS）（或餐后2小时血糖）、ECG和其他专门适用于所研究药物的检查。 对于很可能要参与重复给药试验的个体，应当进行G-6-PD缺乏症筛查。 在新药给药前，所有患者或受试者都应当尽可能停用以前所用药物（包括“非处方药”）至少2周，最好是4周。某些情况下以前所用药物作用持续时间长，这时需要较长的“洗脱”期才能恢复到生理状态。 1.单剂给药研究 在剂量递增的单剂给药研究中，在确定前一个剂量有足够的暴露后没有发生严重的不良反应之前，不应当让任何患者接受下一剂量。 在长期的剂量研究中，受试者的人数是可以选择的。最好是从一个人数少的组开始，比如5例用药5-7天，5例用安慰剂5-7天，来观察不良反应，然后转为人数较多的组。最好包括安慰剂组，因为在被管制的参与药物研究的受试者中报告的副作用的发生率高（有时有多达40-50%的用安慰剂的受试者报告副作用），并且还由于可能会将间发性感染所造成的实验室异常和症状错误地归咎于所研究的药物。 关于这个方面，由于在被管制的研究场所偶发的导致肝功能异常的传染性肝炎爆发也许与药物有关（如果用安慰剂的患者正好没有卷入该爆发），所以最好是在2个或更多的研究单位进行长期的剂量研究。尽管检查有局限性，但是在不能确定药物试验中出现的肝功功能异常的病因的情况下，测定肝炎相关性抗原阳性与否也许是有意义的。 长期的剂量安慰剂对照研究通常是采用双盲的方式进行的。对受试者应当至少每日观察一次，在治疗期间和治疗结束后应当进行体格检查，所有的实验室检查都应当至少每周重复一次。当然在长期的剂量I期研究中，用药的持续时间随药物特性的不同而不同。如果对某个药物计划长期给药，那么通常要使用一个至少为4-6周的连续给药期，除非药物的毒性或药理学效应不允许这样做。D另外要考虑的问题 1.最近在推测是正常的成人中的ECG经验表明有T波ST段异常、束支传导阻滞、心律失常等情况发生。如果这些情况只发生于研究药物组，那么申办者和FDA的结论就一定是这些变化可能与药物有关。因此，最好是在标准条件下在“正常的”志愿者中获取相当数量的ECG数据，由专家予以监测和解释，来提供各种ECG变化发生率方面的资料。 2.如果动物研究显示在某个靶器官或在希望测定某些药理学效应时存在潜在的问题，那么从安全性和药理学角度来看，适合使用专门的实验室检查。 3.如果以前在同类药物方面的经验表明在动物和人中发生过某些异常，就要特别注意可能会出现的此类生理结果。 4.应当在单剂给药的情况下和多剂给药的情况下研究血中的浓度。有时在II期和III期临床试验期间，要尽可能开发使用不加标记的化合物的血药浓度测定方法；只有在I期研究期间开发这些方法可能太困难、太费时而不值得进行的情况下，才能考虑延迟开发这些方法。II期和III期研究A受试者 一般情况下为II期的早期研究所选的患者应当没有血液系统疾病、肝病、肾病、心脏病或其他严重疾病。为了避免可能会对研究性药物的安全性和有效性评价产生干扰，应当尽可能不接受合并治疗。在II期的后期和III期研究中，如果患者有合并症和合并治疗，他们也可以入选（要慎重），因为他们可能是在批准上市后要接受研究性药物的人群的代表。B研究者的资格 进行II期的研究者应当是要治疗的特定类型疾病方面的专家和/或评价药物对疾病过程影响方面的专家。III期研究可以由专家和/或有经验的临床医生进行，具体取决于研究的性质。C.步骤和另外要考虑的问题 在II期研究中，随访频率和实验室检查的频率会随药物特性和药物安全性的不同而不同。对于一些药物而言，可能必须每日监测。一般情况下对患者应当至少由研究者每周观察一次（或更频繁），共2周或4周（持续时间取决于I期研究的数量和结果以及药物的化学性质）。应当根据药物特性的要求，进行专门针对“安全性”和药理学的实验室检查。一般情况下，以后的随访要2周1次另外的6-8周。3个月后可每个月随访患者1次2个月或3个月，然后每2个月1次。对常规的“安全性”实验室检查应当经常进行。（CBC应当包括血小板计数。） 如果为了配合单盲或双盲研究，研究性药物或另一个活性化合物在生产中或由于使用赋形剂发生了显著变化，那么就应当进行血浓度研究（如果不能进行血浓度研究，则进行尿排泄量研究），来说明该变化在本质上没有影响其吸收过程或排泄过程。例如只是将压碎的片剂放在明胶胶囊中作为设盲的方法，如果不影响溶出速度，那么就不需要进行生物利用度研究。在II期的后期或III期临床试验过程中，如果研究性药物的剂型或生产工艺发生了什么显著的变化，那么就要进行生物利用度研究，以便在使用不同剂型开展的临床试验之间能够进行有意义的比较。 对于长期使用并且已知可被吸收的药物，应当在一定数量的患者中进行全面的眼科检查（用药前和用药后），并且随访6个月，或者最好是随访更长时间，具体取决于药物。对于临床试验中使用时间较短的药物，应当在用药结束时进行眼睛检查；但是，应当考虑