结核病和遗传.doc

结 核 病 与 遗 传 (综述)2009级临床一班 胡淑慧公元前400年，医学之父希波克拉底曾认为 “结核病系由遗传因素引起”。从现代结核病学观点看，无疑这一学说具有很大的局限性。1882年， Koch科学地论证了结核病的病原学。从此，确立了结核病接触传染学说的主导地位。此后，不少人认为结核病与遗传无关，但是，在日常生活中，人们又发现，生活在同样一个环境里，为什么有的人受感染得病。而另一些人却安然无恙呢?就这一问题，不少学者作了有设计的调查研究和动物实验，阐明除环境这一重要因素(接触传染)外，遗传因素在结核病的发生过程中，仍是一个不能忽视的要因。本文侧重引述 自1882年发现结核杆菌以来，有关遗传与结核病 方面的研究结果。一 、 动 物 实 验 (一)对小鼠的研究 Koch在结核杆菌对不同类型动物的致病力研究中，发现地鼠对结核感染比白鼠要易感得多，这是证明不同动物种属对结核病抵抗力存在差别的第一个实验证据。此后，Pierce等、Donovick等和 Youmans等都相继报道不同小鼠株对实验性结核感染致病的易感性明显不同。这种差异是由于不同株小鼠间所具不同的易感(或抵抗力)基因所致。 1959年 Youmans等研究了4株同种异基因小鼠对结核感染的易感性和接种减毒菌苗后产生免疫反应的能力，发现这些小鼠对结核杆菌感染的易感性相等，但是产生免疫反应的能力明显不同。 进一步提示对结核病易感性和抵抗力的差别。 主要是由于具有不同遗传基因的小鼠产生免疫反应的能力不同，-从而影响了结核病的发病和病程。这一现象，将在决定结核病抵抗力的因素中进一步阐述。 （二）对豚鼠的研究 Wright和 Lewis研究了豚鼠家系对结核病的抵抗力(这些豚鼠家系经过大约 l4代的近亲交配)。发现皮下注射标准剂量有致病力的人型结核杆菌，在不同的际鼠家系之间生存差异达40。显然，具有抵抗力家系的豚鼠，通过遗传，被赋于一种对结核病比其它豚鼠家系更大的抵抗力。(三)对家兔的研究 许多研究注意到，不同品系 (breeds)的家兔对结核杆菌的 自然抵抗力程度有一定的差异。诸如，哈瓦那品系的兔子对牛型结核杆菌的抵抗力比其他试验品系高；Lurie对五个连续近交传代的兔家系试验中，发现不同遗传背景兔家系的病程、疾病类型和肺部播散方式均存在很大差异。不同遗传素质的兔家系，经呼吸道 自然传染，其疾病的表现，基本上类似人类不同群体发生结核病的各种类型。如：1快速进展，急性致死的全身性结核； 2长期局限的慢性溃疡性肺结核；3介于两者之间。提示在不同的动物种类中，都存在对结核病的遗传易感性和抵抗力。(四)对牛的研究 有学者对牛的自然抵抗力的种属差异问题进行了研究。由于经济问题，研究尚欠深入细致，但是在一些明显的例子中，有迹象提示，不同品种中的自然抵抗力存在一定的差异，英国皇家专门调查委员会进行了小牛的对照实验。结果皮下注射50毫克有毒牛型结核杆菌，几乎都很快产生致死性结核病；但在柏林的 Gesundheitsamt进行同样的实验，却很少产生这种情况。前者实验用的是 Jersey小牛，后者是不同品种的小牛。虽然出现不同的结果除了种属抵抗力差异的因素外，还有其他的解释，但是至少是有启发的。后来由 Soparkar和 Carmicheal在印度作的实验。提示印度当地牛的某些品种对牛型结核杆菌的抵抗力明显大于英国皇家专门调查委员会实验用的 Jersey小牛，后者用 50毫克 牛型结核菌接种72条 Jersey牛。三个月的观察期间生存率只有4%；前者 141条印度本地牛接种相同剂量的高致病力牛型结核杆菌，在同样观察期的生存率为34%。而且，无论存活还是死亡的牛中，结核病的程度，印度牛明显比 Jersey牛轻，阐明不同品种的牛，对结核病抵抗力同样是不同的。（五)决定结核病抵抗力的因素 许多实验证实，动物种属和人类种族中间存在对结核杆菌的易感性和抵抗力差异，那么这些差异又有些什么特性呢？Pierce等的实验结果提示：小鼠对结核病的抵抗力，不是取决于防止发生感染的能力，而是由于感染过程进展较慢，Ratcliff等用小鼠、叙利亚仓鼠、大鼠及豚鼠进行实验研究，证实对结核分枝杆菌的感染没有自然的防御功能。研究者用少量的牛型结核杆菌的 Ravenel菌株或结核分枝杆菌的 H37RV菌株，制成气雾剂，使动物吸人含有单一分枝杆菌的小滴造成肺内感染。然后每群动物在感染后的不同间隔时间处死34只，结果显示结核杆菌进入肺内后，大约三周时，所有动物对结核菌的反应和感染进展的模式呈高度一致。至感染第四周各种动物的结节形成率和模式发生了改变，以后每种动物和感染寄生物都有其各自的特点。这种初期高度一致的反应证明了在不同种类动物的结核病盛染时，其自然抵抗力是相同的，而那种广泛的种属差异仅仅是由于它们对结核杆菌所具有的获得性抵抗力的不同，表现在以后阶段结核病进展的变异。 1937年 Lefford等用减毒 R1V1 结核菌株或 H37RV菌株研究大鼠感染后获得性免疫出现的时间。发现早在感染后四天，胸导管淋巴细胞就能给正常大鼠传授免疫性。因而，Lefford等认为，大鼠对结核病表现的自然抵抗力，实际上是由于获得性免疫的迅速诱导，遗憾的是他们未直接以高度超抗力的大鼠与商度易感性的豚鼠作比较。但是从Ratcliffe等发现的观点看 Lefford等的结论是毋庸置疑的。 Lurie等对近交繁殖兔家系的研究。显示自然的遗传控制因素是感染牛型结核分枝杆菌的家兔株易感性差异的主要原因，但他们也认为获得性免疫肯定起着作用。事实上，抵抗力较强的家兔，由于对感染剂量的细菌产生获得性免疫的能力较强，因此能较好地控制感染。Lurie的实验显示，自然抵抗力兔家系的单核吞噬细胞明显具有由遗传获得的抑制细菌在它们的细胞浆里生长的能力，或者至少能很快获得这种能力。吞噬细胞的这种特性，明显地防止了细菌在组织中的不断累积，易感免家系虽然同样具有单核吞噬细胞。但是几乎没有先天遗传的抑制结核菌在细胞浆里生长的能力，且获得的也很少。结果，无论肺还是皮肤的原发病灶迅速进展，细菌通过血源或淋巴结途径播散，最终引起全身性的急性致死性结核病。从 Lurie的观察，可以看到在抵抗力较大的家兔中不能预防有毒结核杆菌的播散，但是播散的结核杆菌的增殖被抑制在宿主组织的细胞内，这是对结核病获得性免疫的特有表现。 所以，在易感的家兔株和有抵抗力的家兔株之间的主要差异是它们能否产生有效的免疫应答的能力。这种能力明显地是受遗传控制的。诚然，不同种属动物对结核病免疫性能力显著不同的这一特征，被认为是动物种属对结核病的抵抗力的原因，就不足为奇了。 关于结核病抵抗力和易感性的遗传控制，Apt等认为存在多种的遗传控制。Noroz等也认为结核病易感性的控制是多基因的敏感性和抵抗力则分别受不同的基因控制。 二、人 群 研 究 (一)个体易感性 (Susceptibility)某种类型体格的人容易得结核病的现象，早就被人们注意到。人类个体间的差异，表现在对结核病的易感性和抵抗力上具有明显的差别。 Berezovsky等对体型的调查显示高个子病人肺组织的破坏比中等身材及肥胖的病人多见。Love、Reed等和 Long等先后对两次世界大战期间人伍的士兵进行了研究，发现结核病在瘦型士兵中，特别是既瘦又高的士兵比在矮胖的士兵中要高得多。1957年 Palmer等报道，身高、体重和结核感染的发生无关，1971年 Edwards等对823，199名美国海军新兵进行了研究。结果再次证明体型和感染结核杆菌无关，而与结核病的发病率有关。体型和结核病之间的关联实质，集中表现在个体自感染后到发展成临床所见的结核病的易罹病性上。感染率相同的两组，标准体重以下者的发病率是标准体重以上者的3倍多。 此外，一些学者对血型与结核病易感性的关系作了研究，但结论并不一致。如：Halber等的研究结果发现 AB0血型与结核病无关，但是 Fain和 Berezovsky等却提供了相反的报告。Jain调查了l600名肺结核患者，以同一地区3799名健康者为对照，发现AB型在肺结核病人中占16，对照组只占72，两者有显著差异。Berezovsky等还研究了Rh、MN和Hp血型系统的遗传标志，证明在肺结核病人中B(III)Rh阴性和 AB(IV)Rh 联合体比对照组多见 ；MN 系统中的M血型，病人组中检 出是42，而健康人群是33.8。(二)家族易感性 1双生儿的结核病 以单卵双生儿和双卵双生儿为对象，来研究环境因素和遗传素质已历经多年。有一些些研究提供了足够的材料推论关于遗传素质的重要性。l933年 Diem 为了研究在结核病发病中遗传因素和环境因素的影响，将单卵双生和双卵双生分成两组进行比较。结果在 36对单卵双生儿中，结核病发病的一致性占69；68对双卵双生儿中，仅 25对发病一致。提示在结核病的发生过程中，遗传因素起了重要作用，VerSchuer也作了类似的报告 。 Kallmann等在纽约州对双生儿作了大量的观察，选择结核病医院或诊所诊断为结核病，并经随访的308例多胎产索引病例 (indexcases) 作为研究对象。这些双生儿中，单卵双生儿共同发生结核病者为66.7% ，双卵双生儿为23%。前者为后者的三倍。这一结果提示，存在某种因素，使单卵双生儿发生结核病的一致性高于双卵双生儿。据进一步研究的结果，在种族、性别、年龄和父母结核史的影响方面，并未引起这样显著的差异。 Kallmann等又就疾病的程度和转归作了探讨。 78对单卵双生儿中，只发现9对(115)显示疾病的程度和转归不一致；230对双卵双生儿中，却有 147对 (63.9%)显示不一致。以上数据证实，单卵双生儿对结核病损害程度和转归很高的一致性，正是由于他们的遗传素质一致所致。 英国伦敦皇家医师学院 Prophit委员会的调查报告：同样证明单卵双生儿比双卵双生儿的结核病符合率高。Comstock认为这些数据当时还没有可能应用计算机分析，因此不能对多变量的影响进行调整。七十年代后期，Comstock利用了 Simonds的研究数据，重新进行双变量多元回归分析，结果发现在单卵双生儿中结核病的一致率比双卵双生儿明显高。研究者论证了遗传的易感性对人类结核病是一个重要的危险因素。2 同胞间的结核病 对结核病抵抗力和易感性研究的另一途径是通过病人的全部同胞兄弟的发病率和死亡率来进行，但是，由于对结核杆菌的暴露量不能被准确地测量和确定。况且不可能掌握所有的同咆的结核病例及其死亡病例，所以在处理这些资料时，将会遇到困难，纵然如上所述，我们仍能从选例同胞中的发病情况获得部分信息。据 Kallmann等研究，亲同胞和双卵双生儿发生结核病的比率基本上相同。分别为189%和 183%。可是单卵双生儿则高得多，为615。半亲同胞(halfsiblings)和配偶的发病比率是比较低的，分别为95%和62。Kallmann等根据这些率的差异，指出：发展成明显结核病机会的增加是同结核病索引病例血源关系的程度成严格比例。 Ciocco应用官方的死亡记录，搜寻了2670对已婚夫妇的同胞资料。找出561个丈夫的一个或一个以上姐妹的死亡记录和407个妻子的一个或一个以上兄弟的死亡记录。把死者年龄与索引病例的配偶最接近的同胞用于分析。死亡率研究的材料包括：(1)968例索引病例，包括561个男性和407个女性；(2)他们的配偶；(3)和索引病例配偶相等数量的同性别的l8岁或以上的死亡同胞。虽然确定因结核死亡的索引病例只有 8例。但他们的同胞和配偶结核病的死亡比 率高于其他同胞和配偶 (结核同胞 1379，结核配偶 1724；其他 同胞558，其他配偶661)。Wolff和 Ciocco以后在讨论中指出，该研究结果的最重要的事实是结核病例在同胞间和夫妻间明显关联。相对频率几乎是所有同胞和配偶的三倍，索引病例配偶的过度死亡率虽然能用感染来解释，但索引病例同胞通常不与已婚的索引病例联系，似乎遗传素质有一定的影响。3配偶中的结核病 患者的配偶提供了暴露结果和家庭易感性的研究对象。配偶中的结核病则是多年来争论的一个课题。这个争论源于两个互相冲突的观察结果。(1)结核病人配偶的高发病率；(2)许多已知暴露于结核杆菌的配偶没有得病。这些观察提示结核病的发生，不能简单地用暴露于结核杆菌的单一因素来解释，而需要由一个以上的因素的共同作用来回答上述问题。 Opie等在费城观察了376对白人夫妇，他们中一人或两人都患结核病。然后确定索引病例是否排菌。调查结果，索引病例痰阳性者的配偶得明显结核病的比较多 (丈夫是129，妻子 124%)；索引病例痰阴性者的配偶发病较低(丈夫83，妻子45)。提示配偶间的结核病发病，暴露因素起重要作用。Pearson总结了Pope和 Goring的研究，指出：夫妻间的结核病平均相关值位于02和03之间；父母和子女中结核病的相关值是 055。提示父母对子女比配偶间的影响更危险。Pearson认为，人们应该相信，结核病已经不再是仅仅考虑感染的观点了，素质和遗传因素具有不容忽视的意义。(三)种族易感性 具有丰富的证据说明，在同一时间、地点的不同种族人群中，结核病的发病率和死亡率有明显的差异。美国基本上是一个由移民组成的国家，可以用不同民族的移民作比较，有数据提示，在不同的民族间，结核病死亡率有相当明显的差异。例如，在美国一些城市里居住的爱尔兰人，结核病死亡率较高，而犹太人死亡率却较低；在黑人和白人混居的群体里，黑人的结核病发病率和死亡率明显高于白种人；Comstock等对美国海军新兵的观察研究表明，亚洲人(主要是菲律宾人)发病率最高，黑人次之，白人最低；Carter研究发现白人、混血儿和黑人三者之间结核病发病依次存在差异，认为混血儿的这种差异是由于从其白人祖先那里获得了免疫力的遗传所致。然而，这类研究中，不少数据受到众多未定因素的影响，往往难以表明存在单一种族易感性因素的确切证据。因为，从城市来的移民，可能因原发感染获得了对结核病的保护作用。而来自农村的移民，由于那里原发感染的发生率显著低，尚未获得保护作用。再则，移民到美国后的生活方式、营养情况、卫生状况、职业和分娩等，都是相当重要的因素，但是能包含所有这些因素的研究材料几乎没有。然而，我们可以从许多具有明显的临床和病理解剖学的证据发现，黑人对结核杆菌的常见反应形式与白人所具有的特征相比，有很大的差异。例如，黑人与白人比较：1病死率高，死亡过程快；2伴有空洞、分布广泛的结核性肺炎及渗出性病变更常见；3增殖性和纤维组织的形成明显少；4只有一半患者是成人型肺结核，但进展很快；5有将近半数的成人患者形成气管、支气管淋巴结干酪性结核的儿童型结核，且病变大多起源于肺炎，而白人成人很少见到此种类型的结核；6同样的病变，黑人的结素试验反应更强；7黑人粟粒性结核、血源播散、淋巴播散都比白人多见。另外，许多国家的研究结果一致表明，犹太人的结核病感染率不比同他们生活在一起的其他民族低，可是死亡率却明显低于其他民族。如何解释这个事实，并不简单，要想通过这些现象得出犹太人对结核病有较高的种族抵抗力的结论，必须有所保留。因此，人们希望能弄清楚，这种抵抗力是否是一种在全体种族里已经天然存在的原始自然特征，而不仅仅是在长期暴露于结核菌的那部分人那里。或者只是生活在结核病严重流行的城市里有足够长的时间。已经容许有效地发生自然选择过程的那部份人群里存在。通过城市人群的研究，显示是由于自然选择，而不是原始的高自然抵抗力。因此，有各种理由相信，对以下事实，人类和其他动物一样。种族内不同个体所具有的自然抵抗力程度的差异，通过遗传，可以传递给后代，抵抗力低的个体，大量