5、血栓性微血管病治疗指南解读.doc

血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血 、血小板减少 、微循环中血小板血栓造成器官受累。常见的疾病为溶血尿毒综合征 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。 其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植 、HIV相关的血栓性微血管病等。 本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。 1.发病机制 TTP罕见发生，发病率为6/百万人，未治疗患者死亡率为90%，在英国半数死亡在发病24小时内死亡，近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展，先天性TTP是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）缺乏，后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生，导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生，形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、溶血性贫血，心、脑、肾缺血性改变。 2.TTP的诊断 TTP的诊断较为困难，可能有其它重叠诊断出现， TTP其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、神经系统症状、肾脏损害和发热。然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征，肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）单独存在，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。 3.TTP的分类 3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见，可能是低估了其发病率，临床表型各异，各年龄段皆可出现，发病年龄小者相对较重。 3.1.1新生儿型TTP，患儿可以出现严重的新生儿黄疸，血中出现破碎红细胞，红细胞大小不一。 3.1.2.婴幼儿型TTP，确诊时间偏晚，典型临床表现有血小板减少，MAHA，黄疸，明显的LDH升高，少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。35%患儿出现神经系统症状，常见为轻度偏瘫，半身不遂等。 3.1.3成人型TTP，成人也可以表现先天TTP，妊娠妇女可有较高的新生儿患病率和死亡率，罕见的成人迟发型，可能在50-60岁左右才出现孤立脑血管事件或肾脏疾病为首发表现，已经报告的无症状者多是其同胞发病后才查出。 先天性TTP应存在持续性的 ADAMTS13低水平，也可表现为无症状，诱发因素存在可导致TTP爆发，诱发因素包括发热、感染、疫苗、过量饮酒、妊娠。 过去许多先天性TTP被漏诊，可能与对此病的的诊断不了解有关，许多患儿诊断为原发性血小板减少性紫癜、非典型性HUS。ADAMTS13活性 5%，无抗 ADAMTS13 抗体是确诊先天性TTP指标。近年来筛查纯合子、杂合子ADAMTS13基因缺陷也已经成为其诊断手段。 3.2.获得性TTP 3.2.1 急性特发性TTP抗体介导的自身免疫性疾病，欧美国家发病率为4-6/百万/年。 3.2.2 HIV相关性TTP TTP可能是HIV首发表现，或者这些患者中断抗病毒治疗后复发。HIV-TTP与 ADAMTS13缺乏和ADAMTS13抗体存在相关，严重的 ADAMTS13缺乏 (5%者有较高的死亡率。 3.2.3妊娠相关性TTP 大约5-25%TTP是由妊娠启动，后来为先天性、急性特发性TTP，区分常见的妊娠相关性TMA，先兆子痫、HELLP、HUS是非常困难的，特别是产后的TTP，TTP可以导致致命宫内生长迟缓，宫内死亡，先兆子痫。 3.2.4 药物相关性TTP药物相关性TTP约占所有病例的15%左右，奎宁特别是在妇女可导致抗体介导的特异性紊乱，噻吩吡啶、氯苄吡啶发病率约1/1600-5000, 氯吡咯蕾罕见，辛伐他汀、聚乙醇干扰素也可导致抗体阳性TTP。雌激素、或男性避孕药也可导致TTP。 3.3.其它类型的血栓性微血管病 3.3.1移植相关性微血管病（TAM） 移植相关性微血管病多是骨髓移植后出现的 MAHA 、血小板减少征，移植物抗宿主病、化疗药物、感染、免疫抑制药物如CSA导致内皮细胞损伤。TAM与TTP显著不同的是无ADAMTS13的缺乏，很少有神经症状，对血浆分离反应差，缺少微血栓形成证据。 3.3.2肿瘤相关性血栓性微血管病 血栓性微血管病与各种恶性肿瘤，尤其是腺癌有关，可发生疾病的早期阶段或晚期播散时期，其ADAMTS13 活性没有显著降低。 3.3.3急性胰腺炎相关性TTP 血栓性微血管病最近报告了与急性胰腺炎相关，有时在胰腺炎缓解数天后才出现， ADAMTS13 仅略有减少，与TTP或胰腺炎的严重性没有关系。所有患者经血浆置换和皮质类固醇治疗获得较好疗效 4溶血尿毒综合征（HUS） D+HUS通常具是细菌外毒素毒素引起的便血，治疗包括常规治疗、支持治疗，甚至血液透析。D-HUS可有不典型血便，多存在肾功衰竭，约占HUS的5 10 ，主要见于成年人，一般无腹泻病史，可呈家族聚集或散发性，并有复发倾向。该类溶血尿毒综合征预后较差，死亡率约25,约50的患者发展为慢性肾衰竭，其发病多与补体调节蛋白，如H因子功能异常等有关。 5 诊断建议： 5.1TTP诊断应该作为急症处理（1A） 5.2.初步诊断TTP应该结合病史、体格检查、常规实验室检查(1A) 5.3.如果TTP表现为微血管溶血性贫血或血小板减少，没有明确原因，考虑到TTP早期的高死亡率、危险因素预防，尽可能早（4-8小时内）采取血浆置换(1B)。 5.4 检测血HIV、乙肝、丙肝、自身抗体，妊娠试验(1A).5.5 .治疗前留取标本检测ADAMTS13 活性，抗ADAMTS13抗体，对先天性TTP有意义(1B). 5.6在新生儿、青少年严重黄疸应该考虑到先天性TTP诊断，青少年或者成年人也可发病（1A）。 5.7.少年或者成年人不能解释的血小板减少应该考虑到先天性TTP的诊断（1B）。 5.8确诊先天性的TTP的诊断，需要ADAMTS13活性15X 109/l，以考虑继续血浆置换2天后停止（2B）。 6.2先天性TTP 6.2.1 S/D处理血浆输入或纯化VIII因子，可用于治疗先天性TTP（1C） 6.2.2 治疗方案的制定应该根据患者的表型决定（1A） 6.3.妊娠相关性TTP 6.3.1 如果不能肯定是非妊娠相关性TMA， 应该考虑TTP诊断，血浆置换应该开始(2B). 6.3.2.诊断为先天性TTP的母亲妊娠期及围产期定期接受ADAMTS13补充治疗(1A) 6.3.3患有TTP母亲需要建立与产科医生和特殊妇婴医学机构的密切联系 (1A). 6.3.4.在后天获得性TTP母亲，应该妊娠期间的检测ADAMTS13活性以判断是否需要辅助治疗和判断其预后 6.3.5.对即将怀孕或育龄期妇女应该进行针对性的健康教育 6.4 HIV相关性TTP 6.4.1 .发现TTP患者合并HIV感染，应检测HIV病毒复制情况，进行HIV相关性详细的体格检查(1A). 6.4.2 TTP应该认为是HIV阳性个体伴发了MAHA或血小板减少、 6.4.3血浆置换与抗逆转录病毒（HAART）治疗的联合治疗应该在诊断HIV相关性TTP后尽快进行(1B)。 6.4.4 HAART应该血浆置换后立即给予，尽量增加吸收时间，病情恢复后HAART继续给予，防止复发(2B)。6.4.5利妥昔单抗可以考虑治疗难治性HIV-TTP 6.5骨髓移植、肿瘤相关性TTP 6.5.1肿瘤相关性、骨髓移植相关性TMA不是血浆置换的适应症。 6.5.2在癌症相关性TMA，应该考虑到治疗潜在性的TMA。 7.获得性TTP进一步治疗方法 7.1激素 激素急性免疫性TTP早期治疗中配合血浆置换广泛应用，大剂量的激素冲击治疗明显改善患者预后，较少的副作用，但是没有循证医学证据证明联合治疗比单独血浆置换疗效好。甲级强的松龙，静脉冲击1 g/d ，连续三天，或口服泼尼松（1 mg/kg/d) (1B). 7.2利妥昔单抗（Rituximab） 1).TTP合并神经和心脏病变时，常常出现高死亡率，入院时应该与血浆置换和激素联合使用。 (1B). 2) 难治性/复发性TTP应该给予利妥昔单抗(1B). 7.3环孢素（CSA） 在急性慢性复发性TTP，CSA作为二线药物(1C). 7.4 脾切除 在免疫介导的TTP非急性期脾切除很少采用， 但是在一定范围内有效的（2C） 7.5 抗血小板治疗 7.5.1,抗血小板治疗临床效果没有证实，但是相对安全 小剂量（75mg OD）的阿司匹可以在血小板恢复时应用（5x109/l) (2B). 7.6支持疗法 7.6.1是否需要输血依临床情况而决定定，特别是心脏受累情况而定(1A)。 7.6.2有活动性溶血时，需补充叶酸(1A)。 7.6.3血小板输入是矛盾的，除非有致命的出血(1A)。 7.6.4 血小板50X 109/l 考虑抗血小板或低分子肝素治疗 (1B). 8.难治性TTP部分病人对于激素、血浆置换疗效不佳，反应较慢或不能完全治愈，称难治性TTP。连续血浆置换7天后LDH仍然高水平，或持续性血小板降低考虑为难治性TTP。建议增加血浆置换的频率，加用利妥昔单抗（1B） 9.复发性TTP 9.1加强血浆置换或利妥昔单在复发病例的应用 (1B). 9.2出院时应该以语言、书面形式告知复发可能的症状、信号和危险因素(1A) 9.3如果ADAMTS135%