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癌症的发生与防治【摘要】:癌症（cancer）医学术语亦称恶性肿瘤，中医学中称岩，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分（远端转移）癌细胞持续生长而不受外在讯息调控，可能是原本失活的原癌基因被激活，将细胞导入到癌变状态，但主要还是因为一些与控制细胞分裂有关的蛋白质出现异常。导致这种局面，既可能是为该蛋白编码的脱氧核糖核酸（DNA）因突变而出现了损伤，转译而出的蛋白质因此也出现错误。要将一个正常细胞转化成一个恶性肿瘤细胞需要许多突变发生，或是基因转译为蛋白质的过程受到干扰2。引起基因突变的物质被称为致癌物质，又以其造成基因损伤的方式可分为化学性致癌物与物理性致癌物。例如接触放射性物质，或是一些环境因子，例如，香烟、辐射、酒精。还有一些病毒可将本身的基因插入细胞的基因里中，激活癌基因。但突变也会自然产生，所以即使避免接触上述的致癌因子，仍然无法完全预防癌症的产生。发生在生殖细胞的突变有可能传至下一代。各个年龄层的人都有可能产生癌症，由于DNA的损伤会随着年龄而累积增加，年纪越大得到癌症的机会也随之增加。美国每年逝世的5个人当中有一人是因癌症致死，这一数字在世界范围则是十万分之一百到三百五十1。癌症在发达国家中已成为主要死亡原因之一。【关键词】：癌症；基因；调控第一章：癌症的起源细胞分裂或细胞增殖是普遍发生在许多组织的一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA的突变导致这些有序的过程受到改变。不受管制而迅速增殖的细胞通常会转变成良性肿瘤或恶性肿瘤。良性肿瘤不会扩散到身体其他部份，或是侵入别的组织，除非肿瘤的生长压迫到重要的器官，否则也不会影响生命。恶性肿瘤则会侵略其他器官，转移到身体其他部位而危害生命4。有些并非发生在人类的癌症可能能经由传染而引起，例如发生于狗的史狄可氏肉瘤（Stickerssarcoma）36。有病患接受器官移植，由于移植器官中带有肿瘤，结果得到癌症。这是目前已知较类似经由传染而得的例子。1.1分子生物学机理致癌作用（carcinogenesis）意味着一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤7。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。 但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgenes），则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，需要同时有许多的基因突变存在，才会使一个正常细胞转化成癌细胞64。原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原的产生（mitogens）、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与4。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，带有致癌基因的细胞则有更高的机率发生异常。因为原致癌基因参与调控的细胞的功能十分广泛，包括细胞生长、修复和维持体内平衡，所以我们也无法将其从染色体中去除来避免癌症发生6。 肿瘤抑制基因产生的蛋白质主要的功能在于抑制细胞成长、调控有丝分裂和细胞复制的过程8。通常是当细胞受到环境改变或DNA受损时而表现出来的转录因子。当细胞侦测到发生DNA损伤时会活化细胞内的修补讯息传递途径，借此促使调控细胞分裂的肿瘤抑制基因表现使细胞分裂暂停，以进行修复损坏的DNA，而DNA损伤才不会传递到子细胞。最有名的肿瘤抑制基因为p53蛋白质，其本身是一个转录因子，可被细胞受到压力后所产生的讯号所活化。例如，缺氧或是受到紫外线照射。在将近一半的癌症中，可发现p53功能或是表现量异常。目前较确切的两个作用分别是在细胞核中作为转录因子，以及在细胞质中参与调控细胞周期、分裂和凋亡。对于p53在细胞讯息调控以及细胞生长、凋亡的功能已经有着数量极多的研究报告910。许多基因剔除的研究也指出p53对于细胞的重要性1112，所以p53在癌症的发展中必定扮演关键的角色，可说是研究癌症极重要的一个蛋白质13。 然而，突变可能损及活化肿瘤抑制基因的机制或是肿瘤抑制基因本身，使得肿瘤抑制基因“被关掉”，造成修复损伤DNA的机制停止。于是DNA损伤就持续累积，而不可避免地导致癌症发生。由于原致癌基因转变为致癌基因的突变，会受到有丝分裂过程中的检查机制和肿瘤抑制基因抑制。因此一般来说，癌症的发生需要两个前提，第一是原致癌基因的突变；第二则是肿瘤抑制基因的突变。此种过程称为“努德森双击假说”（Knudsontwo-hithypothesis）。当一个肿瘤抑制基因发生一个突变之后，由于仍有许多具有相似功能的“后备”基因可做替补，所以并不足以引发癌症。只有在原致癌基因改变成致癌基因或是损坏、不活化的肿瘤抑制基因的数量达到足够让促使细胞成长的信号超过正常调控细胞的讯息，细胞才会进入失去控制的快速生长。此外随着年纪增长，突变的机率增加，细胞失去控制的机会也会增加。但是由于DNA的损坏可形成反馈现象，努德森所提出的模型也受到质疑。有研究发现在某些肿瘤抑制基因里，只要有一个等位基因失去作用就足以导致肿瘤产生。这种现象称为“单一等位基因不足性”(haploinsufficiency)，也经过一定数量的实验方法证实其存在。单一等位基因的不足性引发肿瘤生成相较于努德森假说需要较长的时间14。 通常致癌基因是显性的，代表获得功能的突变，发生突变的肿瘤抑制基因是隐性的，代表失去功能的突变（loss-of-functionmutations）。每个细胞中同一个基因都有两个拷贝分别来自父亲和母亲。一般说来，只要原致癌基因的两个拷贝之中的一个发生突变，就足以产生得到功能的突变使其转变成致癌基因。而要使肿瘤抑制基因发生失去功能的突变，则需要两个拷贝都被破坏。然而虽然有时肿瘤抑制基因仅有一个拷贝突变，但此突变的拷贝会使正常的拷贝不能作用，使得基因仍然失去作用，这种现象称作显性负面效应（dominantnegativeeffect）在许多p53的突变中可观察到此现象。致癌基因的得到功能的突变和肿瘤抑制基因的失去功能的突变，常常会使用汽车的油门与煞车来做比喻。当细胞生长是一台车子时，致癌基因就等同于油门，而肿瘤抑制基因就是这辆车的煞车，当煞车并未失效时，即使踩下油门，仍可用煞车使车停下。但如果是煞车失效时，即使轻踩油门，车子仍会前进。大致说来，致癌基因与肿瘤抑制基因的定义通常来自于一个基因对细胞生长的影响。但是在调控细胞生长中有许许多多的因子参与，要精确的定义一个基因究竟是致癌基因或肿瘤抑制基因则需要许多不同面向的实验结果来加以证实15。肿瘤抑制基因的突变也可遗传到下一代的基因体中，使后代增加癌症发生的机会。有许多的家族因为遗传到带有突变的肿瘤抑制基因而对于某些癌症有较高的发生机率。通常是来自父或母其中之一的基因拷贝带有瑕疵。由于肿瘤抑制基因的突变通常是隐性的失去功能的突变，含有一份突变拷贝的基因，虽然能借着另一份正常拷贝来维持基因功能，但是具有瑕疵的基因就变得较正常基因更容易产生问题。例如，带有突变p53异型合子的人就经常是李-佛美尼综合症（Li-Fraumenisyndrome）的患者，而有视网膜母细胞瘤基因（Rb）突变的异型合子的人则是视网膜母细胞瘤的高风险群。类似的状况也发生在APC基因（adenomatouspolyposiscoli），这是与大肠直肠癌发生有关的肿瘤抑制基因，而BRCA1和BRCA2基因的突变则和乳癌相关。癌症的根源，可以归结于DNA突变的累积。而突变的累积则导致促进细胞生长的蛋白质大量表现，并且破坏肿瘤抑制基因的功能，使得细胞周期控制失常。引起突变的物质被称为致变原，其中可导致癌症的致变原，则称为致癌物质。不同致癌物质可引发不同的癌症。例如抽烟吸入的化学物质可导致肺癌；长期曝露于紫外线照射可导致黑色素瘤以及其他皮肤肿瘤的产生；吸入石棉纤维可导致间皮瘤等。例如慢性发炎也是诱发癌症的原因之一18，由于持续发炎引起细胞的生长调控的改变，导致细胞转化。此外广义而言，细胞内产生的自由基由于可造成基因突变，也可算是一种致变原，慢性发炎所产生的嗜中性颗粒白血球就会分泌自由基造成DNA突变。还有染色体易位，例如费城染色体（Philadelphiachromosome）就是一种染色体之间互相交换的特殊突变。虽然有许多致变原就是致癌物质，但是有些致癌物质却不是致变原。例如酒精和雌激素，它们能直接促进细胞加速进行有丝分裂而增加癌症发生的机会。加快速度的有丝分裂在进行DNA复制的阶段时，负责修理DNA的酵素只能使用较少的时间去修补损坏的DNA，因此也增加DNA复制出错的可能性。在有丝分裂期间所发生的错误，则可能导致接受基因的子细胞染色体数目异常而引起癌症。此外许多癌症起源于病毒感染。特别是在动物中，例如鸟类。由病毒引起的人类癌症大约占所有人类癌症的15%。与癌症有关的病毒主要有人类乳突病毒（humanpapillomavirus）19、乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒第四型和人类嗜T细胞病毒（humanT-lymphotropicvirus）。实验结果和流行病学数据显示在所有引起癌症的危险因子中，病毒排名第二，仅次于烟草20。病毒引发肿瘤的方式可以分为急性转化（acutely-transforming）或慢性转化（slowly-transforming）两种。可造成急性转化的病毒中带有病毒癌基因（viral-oncogene，v-onc），是非常活跃的致癌基因。当被感染的细胞表现病毒致癌基因时，就会使细胞转化。相反的，进行慢性转化的病毒通常要将其染色体插入宿主的基因中，而这样的过程也是逆转录病毒的特性。当病毒的基因插入到原致癌基因附近时，借由病毒基因带有的启动子或者其他调控转译的机制，让原致癌基因大量表现使细胞生长失去控制。因为病毒基因是以随机的方式插入到宿主的基因中，如果插入的地方恰好没有原致癌基因存在，对于细胞的生长就不会有太大影响。相对于急性转化的病毒本身即携带病毒致癌基因，慢性转化的病毒则需要更长的时间引起癌症。找出癌症最初发生的原因是不可能的。然而在分子生物学技术帮助之下，找出肿瘤内基因的异常则是可行的。因此根据基因与染色体变化的严重程度，对于预测病患预后情形（prognosis）上有迅速的进展。例如有些带有瑕疵p53基因的肿瘤细胞，在进行化学治疗时较不会发生细胞凋亡，可以预知这样的病患会有较差的预后。基因发生突变后，细胞重新产生正常细胞没有的端粒酶则能去除细胞分裂次数的障碍，使细胞能无限的生长分裂18，有些突变则能使肿瘤细胞进行恶性转移到身体其他部位，或是促进血管新生让肿瘤细胞能得到更多营养的供应。恶性肿瘤细胞有以下几个特性16：不受细胞凋亡机制的影响不受限制的生长（不死，immortalitization），由于有大量端粒酶，细胞不受到细胞衰老机制的调控细胞分裂速率加快重新获得分化能力不受细胞间接触抑制（contactinhibition）所影响具有侵入周边组织的能力进行远端转移到其他部位能促使血管新生第二章：癌症的预防 癌症预防的目标就是减低癌症的发生。包含减少接触致癌物的机会，改变饮食及生活习惯，或是医疗技术的进步（超音波、核磁共振摄影、X射线断层成像或正电子发射电脑断层扫描等检验）。许多预防癌症的想法是根据流行病学的研究而来，分析病患的资料可发现生活方式或是接触一些环境危险因子的确与特定癌症的发生机率相关。越来越多的证据显示，根据流行病学研究所提出的建议改善，确实可以让癌症发病率和死亡率降低。因为接触危险因子而增加癌症风险的例子包括饮酒（增加罹患口腔、食道、乳房等癌症的机率），吸烟但大约20%得到肺癌的女性从未吸烟，相对仅有10%男性肺癌病患是非吸烟者，目前推测这样的差异是来自厨房油烟或是吸入家中其他抽烟男性的二手烟。19，缺乏运动（与结肠癌、乳癌或其他癌症有关），肥胖（与结肠癌、乳癌、子宫内膜癌及其他可能的癌症）。根据流行病学研究推测，避免过量饮酒，经常运动，保持适当体重的确有助于减少某些癌症的风险。不过这些因子的影响远小于抽烟所产生的致癌风险。其他已知会影响癌症风险的因素（无论好或坏）还有性病、服用荷尔蒙、辐射线、紫外线、化学物和某些传染疾病等。2.1饮食与癌症的关系饮食习惯与癌症的相关性很早就被研究。而各国间特别的饮食习惯差异，使得不同癌症间的发生率差别很大。例如常吃生食及腌渍食物的日本常见胃癌的发生2122。饮食习惯主要是煎烤肉类，多油高糖的美式饮食，有可能是美国常见结肠癌的原因。同时也有研究显