狼疮性肾炎的诊断新进展医学PPT课件.ppt

狼疮性肾炎生物标记物诊断新进展 概述 系统性红斑狼疮 SystemicLupusErythematosus 结缔组织病多系统 多器官弥漫性肾脏受累 狼疮性肾炎 LN 最常见 是SLE的主要死因 1997年美国风湿病学会SLE诊断标准 系统性红斑狼疮 符合下列标准中的4项或4项以上 除外感染 肿瘤和其它结缔组织病 同时具备第7条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎 1 颊部红斑 2 盘状红斑 3 光过敏 4 口腔溃疡 5 关节炎 6 浆膜炎7 肾脏病变 尿蛋白 0 5g 24h或 或管型 红细胞 血红蛋白 颗粒或混合管型 8 神经病变 9 血液学疾病免疫学异常 10抗dsDNA或抗Sm或抗磷脂 11 抗核抗体 2009年SLICC修改的ACRSLE诊断标准 满足下列条件至少一条 1 有活检证实的狼疮肾炎 伴有ANA阳性或抗ds DNA阳性 2 满足下列标准中的4条 包括至少一条临床标准和一条免疫学标准临床标准1 急性或亚急性皮肤狼疮 2 慢性皮肤狼疮 3 口腔 鼻溃疡 4 不留瘢痕的脱发 5 炎症性滑膜炎 6 浆膜炎 7 肾脏 用尿蛋白 肌酐比值 或24小时尿蛋白 算 至少500mg蛋白 24小时 或有红细胞管型8 神经系统 9 溶血性贫血 10 白细胞减少 11 血小板减少免疫学标准1 高ANA 2 抗ds DNA阳性 3 抗sm阳性 4 抗磷脂抗体 5 低补体 6 在无溶血性贫血者 直接coombs试验阳性 LN的诊断思维和程序 是否受累 狼疮性肾炎 LN 诊断的现状 临床表现 60 80 漏诊率高肾脏病理 是诊断LN及病理分型的金标准光镜90 光镜 免疫荧光 电镜高达100 缺点 需肾穿 有创检查 操作有风险不易重复 不能监测疾病活动和判断药物疗效免疫学检测 交叉反应 假阳性 敏感性 特异性 LN诊断相关的新型生物标记物 1 血清生物标记物抗核小体抗体 AnuA 抗C1q抗体补体C4d血清补体因子H serumcomplementfactorHCFH 血清中可溶性白介素受体7 Serumlevelsofsolubleinterleukin7receptorsIL 7R 2 尿液生物标志物单核细胞趋化蛋白 1 MCP 1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 NGAL 肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子 TWEAK 干扰素诱导蛋白10 IP 10 尿液中的CD4T细胞 LN诊断相关的新型生物标记物 3 肾脏组织生物标记物 补体C4d C1q及抗C1q抗体4 生物标记物的联合 血微球蛋白同光抑素C比值 2M CysC 尿NGAL 尿MCP 1 肌酐清除率 尿液MCP 酸性糖蛋白 AAG 铜蓝蛋白 CP 尿蛋白 血肌酐 NicolaBizzaro DaniloVillaltaetal Areanti nucleosomeantibodiesabetterdiagnosticmarkerthananti dsDNAantibodiesforsystemiclupuserythematosus Asystematicreviewandastudyofmetanalysis AutoimmunityReviews 2012 12 2 97 106 抗核小体抗体 AnuA 产生早 核小体能诱导抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生 但AnuA先于抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生 肾脏特异性 核小体可作为靶抗原诱导自身抗体介导的组织损伤 特别是肾脏的损伤 与疾病活动相关 AnuA可作为抗dsDNA抗体阴性患者肾脏受累的敏感标志物 与疾病活动度相关 可协助判断疾病活动及药物疗效 血清生物标记物 AnuA与其他传统标记物的关系 WTHung etc Antinucleosomeantibodiesasapotentialbiomarkerfortheevaluationofrenalpathologicalactivityinpatientswithproliferativelupusnephritis Lupus 2011 20 1404 1410 ChenZ WangGS WangGH LiXP Anti C1qantibodyisavaluablebiologicalmarkerforpredictionofrenalpathologicalcharacteristicsinlupusnephritis ClinRheumatol2012 31 1323 9 抗C1q抗体 与传统抗体的比较 在活动性LN的血清学中 抗C1q抗体比C3 C4及抗ds DNA具有更高的敏感性和特异性 与疾病活动性的关系 抗 C1q抗体的水平与肾脏疾病活跃指数呈正相关 与慢性指数呈负相关 与疾病的病理相关 血清抗 C1q抗体可以预测LN的组织病理学分型 低剂量或阴性的抗 C1q抗体浓度可以协助制定系统性红斑狼疮的治疗方案 血清生物标记物 BatalI LiangK BastackyS etalProspectiveassessmentofC4ddeposistsoncicrulatingcellsandrenaltissuesinlupusnephritis apilotsyudy Lupus 2012 21 1 13 26 补体C4d 肾脏的特异性 C4d作为肾组织管周毛细血管补体裂解成分 与补体经典途径激活有关 故与LN的发病相关 疾病的活动性 循环中C4d与LN疾病活动程度相关 C4d可作为 N潜在的非损伤性疾病活动标志物 血清生物标记物 WangFM YuF TanY SongD ZhaoMH SerumcomplementfactorHisassociatedwithclinicalandpathologicalactivitiesofpatientswithlupusnephritis Rheumatology Oxford 2012 51 2269 77 血清补体因子 CFH 与疾病的发病 CFH作为补体系统中的一个重要因子 可能参与SLE及LN的发病 与疾病的活动性 在活动性LN的患者中 血清CFH明显降低 可作为LN活动程度的检测指标 与疾病的病理 CFH及其抗体在增殖性肾脏疾病患者中明显降低 可鉴别LN的病理类型 血清生物标记物 血清中可溶性白介素受体7 sIL 7R 与传统血清抗体比较 sIL 7R不是由免疫细胞产生 而是由LN的肾脏周围细胞产生 更具有肾脏的特异性 与疾病的活动性 sIL 7R与SLE靶器官组织细胞的活动性相关 故可作为评价SLE及LN活动性的指标 与疾病的治疗 血清中sIL 7R浓度可以反应肾脏组织细胞对炎症的反应 可作为判断疾病治疗疗效的有效方法 血清生物标记物 BadotV LuijtenRK vanRoonJA DepresseuxG AydinS VandenEyndeBJ etal Serumsolubleinterleukin7receptorisstronglyassociatedwithlupusnephritisinpatientswithsystemiclupuserythematosus AnnRheumDis2013 72 453 6 sIL 7R与狼疮性肾炎活动性呈正相关 BadotV LuijtenRK vanRoonJA DepresseuxG AydinS VandenEyndeBJ etal Serumsolubleinterleukin7receptorisstronglyassociatedwithlupusnephritisinpatientswithsystemiclupuserythematosus AnnRheumDis2013 72 453 6 WawtsonL MidgleyA PilkingtonC etal Urinarymoncytechemoattractantprotein1andalpha1acidglycopro teinasbiomarkersofrenaldiseaseactivityinjuvenile on setsystemiclupuserythematosus J Lupus 2012 21 5 496 501 单核细胞趋化蛋白 1 MCP 1 与传统标记物的比较 在评价疾病活动性 其特异性较C3 C4 ds DNA高 与疾病的活动性 尿液中的MCP 1比血液中的MCP 1更好提示疾病的活动性 可作为一种特异性高的LN尿液生物标记物 与疾病的复发性 尿液MCP 1水平对预测LN复发具有高的敏感性 可反映肾病复发的严重程度和组织增生的特征 尿液生物标记物 MCP 1诊断狼疮肾的特异性与敏感性 RenataFerreiraRosaS KiokoTakei NaficeC et al MonocyteChemoattractant 1asaUrinaryBiomarkerfortheDiagnosisofActivityofLupusNephritisinBrazilianPatients TheJournalofRheumatology2012 39 10 doi 10 3899 jrheum 110201 1717 specificity 90 sensitivity 50 cutoff 870 38AUC 0 806 0 107 Gao HX CampbellSR Burkty LC et al TNF likeweakinduceofapoptosis TWEAK inducesinflammatoryandproliferativeeffectainhumankineycells Cytokine 2009 46 1 24 35 SchwartzN SuL BurklyLC et at UrinaryTWEAKandtheactivityofLupusnephritis JAutoimmun 2006 27 4 242 520 肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子 TWEAK 肾脏的特异性 TWEAK可引起系膜细胞 足细胞和内皮细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子 引起细胞增殖 凋亡和诱导肾脏lgG沉积 与传统标记物的比较 TWEAK比抗dsDNA抗体和血清补体水平更好地鉴别LN和非LN的SLE患者 与疾病的活动性 尿液TWEAK可作为LN的活动性指标 而血清TWEAK水平与LN的发生和活动性无关 尿液生物标记物 SabahMohamedAlharazy NorellaC T Kong MarlynMohd ShamsulAzharShah etal Theroleofurinaryneutrophilgelatinase associatedlipocalininlupusnephritis ClinicaChimicaActa425 2013 163 168 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 NGAL 与疾病发病 NGAL介导的炎症和细胞凋亡 可能参与LN的发病 因此药物阻断NGAL竟来有可能作为干预LN发生的手段 肾脏的特异性 NGAL在正常肾脏组织中呈低水平状态 在炎症 缺血和感染时显著上调 在SLE中具有肾损害的特异性 与疾病的活动性 NGAL在活动性LN中升高 连续测量尿液中的NGAL可作为一种反应LN对临床治疗疗效反应的生物标记物 尿液生物标记物 尿液NGAL与狼疮肾诊断的关系 specificity 67 sensitivity 89 cutoff 91 25AUC 0 9969 SabahMohamedAlharazy NorellaC T Kong MarlynMohd ShamsulAzharShahetal Theroleofurinaryneutrophilgelatinase associatedlipocalininlupusnephritis ClinicaChimicaActa425 2013 163 168 BAbujam SSCheekatlaandAAggarwalUrinary CXCL 10 IP 10andMCP 1asmarkerstoassessactivityoflupusnephritis Lupus 2013 22 614 623 干扰素诱导蛋白10 IP 10 参与疾病的发生 IP 10作为一种促炎趋化因子 参与LN的免疫病理发病机制 与传统标记物的比较 没有显著的优越性 与疾病的活动性 尿液及血液中的IP 10都可以作为SLE活动性的潜在的生物标记物 但仅有尿液中的IP 10可以评估LN的活动性 尿液生物标记物 PhilippEnghard ClaudiaRieder KatharinaKopetschke JRKlocke etal UrinaryCD4TcellsidentifySLEpatientswithproliferativelupusnephritisandcanbeusedtomonitortreatmentresponse EnghardP etal AnnRheumDis2014 73 277 283 doi 10 1136 annrheumdis 2012 202784 尿液中的CD4T细胞 与疾病发病 在LN患者的尿液及肾脏组织中富含CD4T细胞 提示可能其参与LN的发病 与疾病的活动性 在增殖性LN中 尿液中CD4T细胞具有高度敏感性及特异性 与疾病的活动性密切相关 与疾病的治疗 监测尿液中的CD4T细胞有助于监测患者对治疗方案的反应 是否有效 并可提前预测LN的复发 尿液生物标记物 尿液中CD4T细胞协助LN的诊断及疗效判断 specificity 98 0 sensitivity 100 cutoff 800CD4TcellsAUC 0 9969 PhilippEnghard ClaudiaRieder KatharinaKopetschke JRKlocke etal UrinaryCD4TcellsidentifySLEpatientswithproliferativelupusnephritisandcanbeusedtomonitortreatmentresponse EnghardP etal AnnRheumDis2014 73 277 283 doi 10 1136 annrheumdis 2012 202784 LN相关的血清学及尿液生物标记物总结 YajuanLi XiangdongFang2 Quan ZhenLietc BiomarkerProfilingforLupusNephritis GenomicsProteomicsBioinformatics11 2013 158 165 肾脏组织生物标记物 补体C4d 肾脏的特异性 C4d肾脏沉积的程度与LN患者微血栓的存在呈较强相关性 与疾病活动相关 肾小球C4d沉积与LN疾病活动相关 肾小球C4d沉积可能作为判断LN预后的有效生物标志物 BatalI LiangK BastackyS etalProspectiveassessmentofC4ddeposistsoncicrulatingcellsandrenaltissuesinlupusnephritis apilotsyudy J Lupus 2012 21 1 13 26 肾脏组织生物标记物 C1q及抗C1q抗体 肾脏的特异性 肾脏中沉积的C1q来自肾脏的内皮细胞 树突状细胞 巨噬细胞 可导致肾脏自身的损伤 同血清中的C1q关系不大 与疾病的关系 C1q 抗C1q抗体及沉积在肾小球上的IgG是导致LN损伤的因素 肾小球C1q沉积的密度与肾脏损伤的严重性呈显著正相关 YingTan DiSong Li huaWu et al SerumlevelsandrenaldepositionofC1qcomplementcomponentanditsantibodiesreflectdiseaseactivityoflupusnephritis BMCNephrology2013 14 63 生物标记物的联合 血微球蛋白同光抑素C比值 2M CysC 肾脏的特异性 两者均是肾功能早期损伤的指标 其比值可能也是一种评估SLE患者肾脏功能的有效生物标记物 疾病的活动性 2M CysC比值比S 2M SCreat 血肌酐 能更好的评估LN的活动性 MadureiraSilvaMV Moscoso SolorzanoGT NishidaSK Mastroianni KirsztajnG SerumBeta2 microglobulin cystatinCindex ausefulbiomarkerinlupusnephritis NephronExtra2012 2 169 76 生物标记物的联合 尿NGAL 尿MCP 1 肌酐清除率 肾脏的特异性 在成人慢性肾脏病患者中 NGAL与肾小管萎缩相关 而MCP 1在特发性膜性肾病患者的肾小管上皮细胞中呈高表达 对疾病的预测 三者的结合对LN慢性稳定期具有预测价值 也可以作为LN治疗疗效的监测指标 与疾病的病理 三者的结合对LN活检慢性指数 4的敏感性为73 特异性为67 BrunnerHI1 BennettMR MinaR et al Associationofnoninvasivelymeasuredrenalproteinbiomarkerswithhistologicfeaturesoflupusnephritis ArthritisRheum 2012Aug 64 8 2687 97 doi 10 1002 art 34426 生物标记物的联合 尿液MCP 酸性糖蛋白 AAG 铜蓝蛋白 CP 尿蛋白 血肌酐 肾脏的特异性 MCP是一种狼疮活动严重性的预测指标 AAG在系膜增生性肾小球肾炎及新月体肾炎患者的尿液中显著增高 CP也在系膜增生性肾小球肾炎 毛细血管增殖性肾炎 新月体及纤维素样坏死肾炎患者的尿液中显著增高 与疾病的活动性 三者联合可很好地预测LN的活动性 与疾病的病理 在对 LN病理活检活动性 7 预测中 敏感性为72 特异性为66 BrunnerHI1 BennettMR MinaR et al Associationofnoninvasivelymeasuredrenalproteinbiomarkerswithhistologicfeaturesoflupusnephritis ArthritisRheum 2012Aug 64 8 2687 97 doi 10 1002 art 34426