细 胞 信 息 转 导 生物化学与分子生物学教研室 6.ppt

细胞信息转导 生物化学与分子生物学教研室朱利娜 CellCommunicationandSignalTransduction 信息物质受体信息的转导途径信息转导途径的交互联系信息转导与疾病 细胞间信息物质细胞内信息分子 膜受体介导胞内受体介导 第三节信息的转导途径 SignalTransductionPathway 膜受体介导的信息传递 一 cAMP 蛋白激酶途径 二 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 三 cGMP 蛋白激酶途径 四 酪氨酸蛋白激酶途径 五 核因子 B途径 六 TGF b途径胞内受体介导的信息传递 一 cAMP 蛋白激酶途径 cAMP的生成与分解 胰高血糖素 肾上腺素促肾上腺皮质激素 靶细胞质膜上的特异性受体 G蛋白 Gs 腺苷酸环化酶 AC ATP cAMP 5 AMP 磷酸二酯酶 胰岛素等 G蛋白 Gi cAMP ATP AC PPi AMP PDE H2O 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC cAMP的作用机制 cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶 蛋白激酶A PKA 系统来实现的 PKA的作用 1 对代谢的调节作用PKA催化代谢酶磷酸化 通过共价修饰作用调节酶的活性 从而调节物质代谢 2 对基因表达的调节作用PKA催化CREB中特定的丝 苏氨酸残基磷酸化 使CREB形成同源二聚体 与DNA上的CRE结合 从而激活受CRE调控的基因转录 ATP cAMP 蛋白磷酸化 cAMP 蛋白激酶途径 结构基因 细胞核 DNA 蛋白质 核膜 PKA对基因表达的调节作用 PKA对底物蛋白的磷酸化作用 二 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶途径 促甲状腺素释放激素 去甲肾上腺素 抗利尿激素 靶细胞质膜上的特异性受体 G蛋白 Gp 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C PI PLC 磷脂酰肌醇4 5 二磷酸 PIP2 IP3 DAG DAG IP3的生物合成 DAG生成后仍留在质膜上 在磷脂酰丝氨酸和Ca2 的配合下 激活蛋白激酶C PKC IP3生成后 从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合 从而促进这些钙储库内的Ca2 迅速释放 使胞浆内Ca2 浓度升高 在DAG和膜磷脂共同诱导下 PKC被激活 PKC的结构与生理功能 1 PKC的结构与分型其氨基酸序列有四个保守区 C1 C2 C3 C4 和可变区 分为调节结构域和催化结构域 调节结构域 催化结构域 2 PKC的生理功能对代谢的调节作用催化一系列靶蛋白的丝 苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质 靶蛋白包括质膜受体 膜蛋白和多种酶 从而影响细胞内信息的传递 启动一系列生理 生化反应 对基因表达的调节作用早期反应 磷酸化立早基因 immediate earlygene 的反式作用因子 加速立早基因表达 合成第三信使 晚期反应 第三信使受磷酸化修饰后 最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化 PKC对基因的早期活化和晚期活化 Ca2 钙调蛋白 CAM 依赖性蛋白激酶途径 Ca2 浓度 10 2mmol L Ca2 与CaM结合 Ca2 CaM激酶 磷酸化蛋白质的丝 苏氨酸残基 激活功能蛋白或使之失活 三 cGMP 蛋白激酶途径 信息分子 靶细胞膜受体 胞内可溶性受体 鸟苷酸环化酶 GC GTP cGMP cGMP依赖性蛋白激酶 蛋白激酶G 有关蛋白或有关酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 使有关蛋白或酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 PKG的功能 NO GC GTP cGMP R 胞膜 生理效应 如心钠素 NO舒张血管平滑肌 可溶性受体 四 酪氨酸蛋白激酶体系 酪氨酸蛋白激酶 tyrosine proteinkinase TPK 1 受体型TPK 催化型受体 位于细胞质膜上 当与配体结合后 大多数发生二聚化而被激活 自身磷酸化 2 非受体型TPK 位于胞浆中 常与非催化型受体偶联而发挥作用 1 受体型TPK Ras MAPK途径 组成 催化性受体 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 接头蛋白 含有SH2和SH3结构域SOS sonofsevenless 富含脯氨酸 可与SH3结合 并具有核苷酸转移酶活性 促使Ras的GDP换成GTPRas蛋白 原癌基因产物 类似于G蛋白的G 亚基Raf蛋白 具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性MAPK mitogen activatedproteinkinase 系统 细胞外信号 催化型受体 自身磷酸化 并磷酸化中介分子GRB2和SOS 激活Ras蛋白 Ras GTP 活化Raf蛋白 丝氨酸 苏氨酸激酶活性 激活有丝分裂原蛋白激酶系统 mitogen activatedkinase MAPK MAPK系统包括MAPK MAPK激酶 MAPKK 和MAPKK激酶 MAPKKK 它们是一组酶兼底物的蛋白分子 其中MAPK可催化细胞核内许多反式作用因子的丝 苏氨酸残基磷酸化 导致基因转录或关闭 受体型TPK活化后还可通过腺苷酸环化酶 多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用 细胞外信号EGF PDGF等 具TPK活性的受体 Ras GTP 调节其他蛋白活性 细胞核 调控基因表达 细胞膜 二聚化 2 JAKs STAT途径 配体 非催化型受体 活化JAKs 激活STAT 调节基因转录 非催化性受体 JAKs januskinases 信号转导子和转录激动子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 组成 干扰素激活JAK STAT 并诱导STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 核因子 B nuclearfactor B NF B 体系主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 NF B在胞浆内可与抑制性蛋白质 包括I B I B Bcl 3等 结合形成无活性的复合物 而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从NF B脱落 NF B得以活化 五 核因子 B途径 肿瘤坏死因子 TNF 相应受体 第二信使Cer等 磷酸化抑制性蛋白 抑制性蛋白质构象改变而从NF B脱落 NF B活化 进入细胞核 形成环状结构与DNA接触 并启动或抑制有关基因的转录 PKC PKA等 病毒感染 脂多糖 活性氧中间体 佛波酯 双链RNA等 NF B的激活过程示意图 六 TGF 途径 TGF 与细胞膜表面的TbR 结合 形成二元复合物 TbR I不能单独与TGF 自由结合 它是在TbR 与TGF 结合形成二元复合物后 识别这个二元复合物 并与之结合形成三元复合物 在此过程中 TbR 胞浆区的丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶结构域 可将TbR 胞浆区GS结构域的丝氨酸 苏氨酸磷酸化 而使TbR 活化 活化的TbR 再进一步作用于细胞内的下游分子 使TGF 的信号向细胞内转导 SMAD家族是最早被证实的T R 激酶的底物 是DrosophilaMotheragainstdpp Mad 和Celegans Sma 两个基因的名字的融合 已克隆出9种SMAD 可将其归结成三大类受体调节的SMADs receptor regulated SMAD R SMADs 共同的偶配体SMADs common partner SMAD Co SMADs 抑制性SMADs inhibitory SMAD I SMADs 二 胞内受体介导的信息传递 细胞内受体 1 核内受体 2 胞浆内受体通过细胞内受体调节的激素 1 类固醇激素 2 甲状腺素 T3及T4 类固醇激素 核内受体 胞浆内受体 受体构象改变 暴露出DNA结合区 激素 受体复合物二聚体 激素 受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件 hormoneresponseelement HRE 结合 特异基因易于 或难于 转录 甲状腺素 胞内的核受体线粒体膜上的甲状腺素受体 甲状腺素 受体复合物 与DNA上的甲状腺素反应元件 TRE 结合 调节基因表达 第四节信息转导途径的交互联系CrossTalkofSignalTransductionPathways 一条信息途径的成员 可参与激活另一条信息途径两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用一种信息分子可作用几条信息传递途径 第五节信息传递与疾病SignalTransductionandDise