TGF-β smad蛋白通路.ppt

TGF 受体信号通路 转化生长因子超家族 TGF 家族抑制素 inhibit 活化素 activin 家族骨形态发生蛋白 bonemorphoeneticprotein BMPs 家族苗勒管抑制物 MIS AMH antimullerianhormone 胶质细胞系来源的神经营养因子 glialcelline derivedneurotrophicfactor GDNF 等 转化生长因子 转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族 TGF 与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC 1所分泌的生长抑制因子是同一物 TGF 至少有5种异构 TGF 1 5 其中TGF 1最为常见 几乎参与了人体所有的病理和生理过程 所以与多种临床疾病有着密切的关系 TGF 的生物学特性 经内源性蛋白酶如弗林蛋白酶 furin 调控产生12 5kDa的TGF 单体 再以二硫键形成有功能的同源二聚体 分子量均是25kDa 新合成的二聚体以非共价键与一种无活性的相关肽 Latentassociatepeptide LAP 形成小的无活性的休眠复合物 TGF 的生物学特性 LAP再以二硫键与休眠TGF 结合蛋白 LatentTGF bindingprotein LTBP 形成大的休眠复合物 休眠复合物储存在血小板 颗粒中 作为体内最大的贮库 或者分泌至胞外 TGF 的生物学特性 外界环境的改变 如高热 剪切力 强酸 强碱和蛋白水解 均可使TGF 从复合物中释放 在体内 如血小板反应素可通过改变休眠TGF 结合蛋白 LTBP 的结构 促使TGF 从复合物中释放 纤溶酶也可使复合物裂解释放与活化 TGF 受体 一 受体的分布大多数细胞表面存在三种TGF 受体蛋白 受体密度最高的是肾小球和肝脏 TGF 受体 二 受体的分类依据电泳迁移率分别命名为 型 型 型 1 型和 型受体都属于丝氨酸 苏氨酸激酶受体 2 一般认为 型受体决定受体反应特异性 3 在无 型受体存在的情况下 型受体主要与TGF 1和TGF 3高亲和力结合 而不与TGF 2结合 TGF 受体 4 型受体有两个亚型 型受体无信号转导作用 其作用为与TGF 结合并呈递到其他受体 5 即 型和 型受体参与信号的转导 型受体不直接参与信号转导 TGF 信号转导通路 1996年Massague证实Smad蛋白是TGF 受体信号转导的中介物质 TGF 信号转导通路 Smad蛋白信号转导的特性依据其结构和功能的不同分为三类 受体激活型Smad receptor activatedSMADs 其中smad 1 smad 5和smad 8结构相似 Smad 2和Smad 3是脊椎动物TGF 和活化素受体的底物 TGF 信号转导通路 辅助型Smad蛋白 Co SMADs 其成员有smad 4 它不是受体的直接底物 而是辅助第一类smad蛋白转导信号 抑制型Smad蛋白 anti SMADs 抑制其他Smad蛋白的活性 其成员在脊椎动物中由smad 6 smad 7 总结 TGF 首先结合II型TGF 受体 T R 然后募集并磷酸化I型TGF 受体 T RI 活化的受体随后磷酸化受体激活型Smads R Smads 磷酸化后的受体激活型R Smads再与辅助型的Smads Co Smads 即Smad4结合 形成异源寡聚体复合物 然后转位进入核内 直接与DNA结合或与其它DNA结合蛋白一起发挥转录因子作用 调节特异性靶基因的转录形成控制TGF 反应的正反馈环路 另一方面 抑制型Smads I Smads 包括Smad6和Smad7 可拮抗受体介导的Smads信号传递 形成控制TGF 反应的负反馈环路 TGF 受体信号通路与临床 TGF 信号途径在发育和生长过程中发挥着重要作用 与肿瘤的发生发展有着密切关系 对于癌症TGF 表现出2种不同或相反的作用 在肿瘤发生初期 它通过诱导生长抑制 起到了肿瘤抑制子的作用 然而在肿瘤发生后期 TGF 起到了促进肿瘤血管生成 促进肿瘤细胞浸润 入侵 转移和免疫抑制的作用因此这一途径细胞间的组分失活都会导致细胞对TGF 诱导的生长抑制和凋亡信号失调