生物制药国内外情况简介

Tel：生物制药国内外情况简介主讲人：谭 伟 2015/7/30 2/77 主要内容 生物医药行业基本情况 2 我国生物医药行业状况 4 生物技术发展简史 3 1生物医药在国外的发展概况 3 生物医药的研究发展趋势 3 5生物药物的性质和分类 6 2015/7/30 3/77 信息经济向生物经济的转变 因特网（ Internet）对人类的信息沟通带来了巨大的革命，而基因领域的革命则能够从根本上改变人类的命运。 20世纪末，许多有识之士就高屋建瓴地预言， 21世纪将是生命科学的世纪。我们已跨入 21世纪，这预言已成为越来越多人的共识。 由于生命科学、生物技术的不断创新，引发了经济与社会深刻、广泛、持久的变化，因此，许多人提出， 21世纪我们不仅将迎来一个生命科学的世纪，而且将迎来一个生物经济时代。 2015/7/30 4/77 2015/7/30 5/77 第一节 生物技术发展简史 传统生物技术阶段 公元前 6000年 苏美尔人 酿造啤酒 公元前 4000年 埃及人 发酵面包 我国殷朝 制酱 周朝 制醋 特点 自然发酵、全凭经验 2015/7/30 6/77 第一节 生物技术发展简史 1673年荷兰微生物学家列文 虎克 发明简式高倍（ 300倍）显微镜，发现了微生物 1857年法国科学家 巴斯德 证明了发酵原理 1928年英国 Fleming发现青霉素 1940年英国 弗洛里 和 钱恩 分离出青霉素 近代生物技术阶段 2015/7/30 7/77 生物技术发展简史 现代生物技术 1953年 DNA双螺旋结构 1973年 建立 DNA重组技术 1975年 建立单克隆抗体技术 1978年 利用大肠杆菌表达出胰岛素 1988年 PCR技术出现 1997年 英国克隆多利羊 1998年 RNA干扰技术 2015/7/30 8/77 现代生物技术包括 重组 DNA技术 细胞和原生质体融合技术 酶和细胞的固定化技术 植物脱毒和快速繁殖技术 动物和植物细胞的大量培养技术 动物胚胎工程技术 现代微生物发酵技术 生物反应工程和分离工程技术 蛋白质工程技术 海洋生物技术 2015/7/30 9/77 重组 DNA技术 DNA重组，重组是遗传物质的重新组合，一般也伴随着遗传物质的转移的过程。用人工方法将需要的特定基因 (供体 )与载体 DNA连接，再将它们一起转移到另一种生物宿主细胞 (受体 )中，并与宿主细胞 DNA整合，当宿主细胞增殖时 ，目的基因也随着增殖，从而改变了宿主细胞的某些遗传特性并表达目的基因编码的蛋白质，也可以说是无性拼接繁殖法传递遗传信息。 2015/7/30 10/77 细胞和原生质体融合技术 细胞融合 (cellfusion)或细胞杂交 (cellhybridization)是指真核细胞通过介导和培养，两个或多个细胞合并成一个双核或多核细胞的过程。人工的细胞融合开始于 20世纪 50年代， 60年代到 70代作为一门新兴的技术，发展非常快，应用范围也极为广泛，除了同种类细胞间可以融合，种间远缘细胞也能融合，细胞与组织不同，不排斥异类、异种细胞，动物细胞如此，植物细胞也是如此。细胞融合不仅可用于生物学的基础理论研究，而且在生产实践上还有重要的应用价值，如目前在 单克隆抗体的制备 ，核质关系，体细胞的遗传和发育，新品种的培养，免疫作用，疾病的治疗和性状的改良，潜伏病毒的研究等，已取得了显著的成绩。 2015/7/30 11/77 原生质体融合技术 原生质体是细胞内有生命物质的总称。原生质体融合在理论和实践上都有很大的意义，在植物遗传工程和育种研究上具有广阔的应用前景。它是植物同源，异源多倍体获得的途径之一，它不仅能克服远源杂交有性不亲和障碍，也可克服传统的通过有性杂交诱导多倍体植株的麻烦，最终将野生种的远源基因导入栽培种中。原生质体融合技术可望成为作物改良的有力工具之一。 2015/7/30 12/77 植物脱毒和快速繁殖技术 植物脱毒技术，就是利用高温处理，茎尖组织培养等方法，脱除植物所感染的病毒，在超净无菌的条件下培养不带病毒的动植物株，进行营养繁殖，快速繁育和生产出无病毒的种苗、种薯，适用于大田生长。 快速无性繁殖技术又称微繁技术，是指通过植物的胚、组织或器官等进行离体无菌培养，迅速获得大量试管茵的技术。它开辟了一条既保持生物种性，又高效快速繁殖良种后代的新途径。 2015/7/30 13/77 动物和植物细胞的大量培养技术 细胞培养 (cellculture)：是指从活体中取出小块组织分离出细胞，在一定条件下进行培养，使之能继续生存，生长，增殖的一种方法。优点：离体条件下观察细胞生命活动规律，不受体内环境影响，可人为改变条件，进一步观察生理功能的改变。 2015/7/30 14/77 胚胎工程主要是对哺乳动物的胚胎进行某种人为的工程技术操作，然后让它继续发育，获得人们所需要的成体动物的新技术。实际上是动物细胞工程的拓展与延伸。早在年，英国剑桥大学的赫普就在兔子身上首次成功地进行了受精卵的移植实验。到本世纪年代，这项技术已在畜牧业上获得了越来越明显的效益。进入年代，出现了专门从事受精卵移植的企业。高等动物的受精卵移植又叫“家畜胚胎移植”。它是将优良种畜的早期胚胎从供体母畜体中取出来，移到受体母畜输卵管或子宫中，“借腹怀胎”繁殖优良牲畜的技术。 动物胚胎工程技术 2015/7/30 15/77 现代微生物发酵技术 面包，馒头，酸奶，酒，酱油，醋，酱，泡菜，酸菜，腐乳，醪糟，奶酪等，是直接由微生物发酵产生的。现代发酵工程自抗生素工业的建立而兴起后，氨基酸、柠檬酸、酶制剂、甾体激素、维生素、单细胞蛋白、微生物农药等独立发酵工业体系也相继兴起。 2015/7/30 16/77 蛋白质工程技术 所谓蛋白质工程，就是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。对动植物体内参与重要生命活动的 酶 加以修饰和改造，是蛋白质工程未来发展的一个重要目标。有朝一日，人们一定能够通过蛋白质工程来设计、控制那些与 DNA相互作用的调控蛋白质，到那时，可以人为地控制遗传、改造生命。 2015/7/30 17/77 生物技术发展史上不能忘记的人 孟德尔学派 Mendel（奥地利原天主教神父） 1865年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验 ,发现生殖细胞成熟中同对因子分离 ,异对因子自由组合两条遗传规律 ,即遗传学分离规律和自由组合规律 .为遗传学提供了数学基础 ,创立了孟德尔学派。 2015/7/30 18/77 T H Morgan（ 1866-1945） 摩尔根 美国遗传学家 从 1910年到 30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。 他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。 摩尔根基因学说 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 19/77 J D Watson F H C Crick DNA双螺旋结构 1953年 4月 25日，英国 自然 杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 DNA的一个结构模型”。标志着 DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 20/77 F Sanger 桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得 1958年诺贝尔化奖。 22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。 W Gilbert 吉尔伯特在 DNA测序领域，因其卓越的工作获得 1980年诺贝尔化学奖。 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 21/77 Paul Berg “重组 DNA技术之父” 伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的 DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于 1980年获诺贝尔化奖。 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 22/77 Kary B Mullis 1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚合酶链式反应（ PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 23/77 安德鲁 法尔 将 2006年诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家安德鲁 法 尔和克雷格 梅洛，以表彰他们 在 1998年 发现了 RNA干扰现象。 克雷格 梅洛 生物技术发展史上不能忘记的人 2015/7/30 24/77 第二节 生物医药行业基本情况 生物制药 生物技术 （ Biotechnology） 生物工程（ Bioengineering） 基因工程（ Genetic Engineering） 生物技术药物 基本概念 2015/7/30 25/77 生物制药 生物制药 是指利用 生物体 或 生物过程 生产药物的技术。主要阐述生物药物，特别是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺、分离纯化、制剂和生物药品分析技术的应用学科。 2015/7/30 26/77 生物技术药物 狭义生物技术药物 即 基因工程产品、抗体工程产品或细胞工程产品 ，如用大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞表达的重组蛋白、用杂交瘤技术生产的治疗性抗体、用细胞培养技术制备的组织工程产品等 。 广义生物技术药物 包括从血液、尿液或组织中提取的生物活性物质，用细胞培养方法生产的减毒或灭毒疫苗等。 2015/7/30 27/77 生物技术 （ Biotechnology） 用活的生物体（或生物体的物质）来改进产品、改良植物和动物，或为特殊用途而培养微生物的技术 。 生物工程（ Bioengineering） 生物技术的统称，是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合来改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种，以工业规模利用现有生物体系，以生物化学过程来制造工业产品。简言之，就是将活的生物体、生命体系或生命过程产业化过程。 2015/7/30 28/77 基因工程（ Genetic Engineering） 是现代生物工程的核心。（也叫遗传工程、基因重组技术）就是将不同生物的基因在体外剪切组合，并和载体（质粒、噬菌体、病毒） DNA连接，然后转入微生物或细胞内，进行克隆（ Clone），并使转入的基因在细胞 /微生物内表达产生所需要的蛋白质。 2015/7/30 29/77 生物医药行业特征 高技术 高收益 长周期 高投入 高风险 2015/7/30 30/77 高技术 主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段 生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术 (即工程菌的构建 )涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。 2015/7/30 31/77 高投入 生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。 目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在 1-3亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加 (目前有的已接近10亿美元 )。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了 40%。显然，雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。 2015/7/30 32/77 长周期 生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段 (I、 II、 III期 )、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要 8-10年、甚至 10年以上的时间。 2015/7/30 33/77 高风险 生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险 新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有 5-10%。时间却需要 8-10年，投资 1-3亿美元。另外，市场竞争的风险也日益加剧，“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到 药证 或抢占市场，也会前功尽弃。 2015/7/30 34/77 High Risk Process 10-15 Years $800-1000Million 临床前药理学 临床前毒理学 生物筛选 Idea Drug 10 - 15 Years 5 -10 产品 Phase I Phase II Phase III 0 15 5 10 临床药理学和毒理学 设计方案 Pre-clinical surveillance 2015/7/30 35/77 高收益 生物工程药物的利润回报率很高 一种新生物药品一般上市后 2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达 10倍以上。美国 Amgen公司 1989年推出的促红细胞生成素 (EPO)和 1991年推出的粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)在 1997年的销售额已分别超过和接近 20亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利。 2015/7/30 36/77 第三节 生物医药在国外的发展概况 美国拥有全球最发达的生物制药产业，无论在生物技术药物的研究、开发与生产，还是生物技术药物的种类和数量，或是生物技术药物的市场和临床使用等方面，都摇摇领先于其他国家。 美国 欧盟 欧盟生物技术药物销售额占全球的 22，市场份额紧随美国，然而即便是欧盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。截止到 2003年底欧盟 ENEA批准了 49种基因重组蛋白质药物、 11种基因重组治疗性抗体和 5种基因重组疫苗 日本 日本在生命科学领域亦有一定建树，目前已有65%的生物技术公司从事于生物医药研究，日本麒麟公司生物医药方面的实践亦列世界前列。 2015/7/30 37/77 俄罗斯 俄罗斯科学院分子生物学研究所、莫斯科大学生物系、莫斯科妇产科研究所及俄罗斯医学遗传研究中心等多个科研机构近年来在研究和应用基因治疗方面都取得了重大进展。 英、法、德 英、法、德等国在开发研制和生产生物药品方面也成绩斐然，在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国 ， 如德国赫斯特集团公司把经营重点改为生命科学 。 2015/7/30 38/77 美国 欧盟 日本 法国 英国 德国 俄罗斯 中国 2015/7/30 39/77 生物医药 生物医药 生物医药 其他生物产品 30 生物医药 生物医药 据 2002年资料显示，至今世界上已取得的生物技术研究成果中， 70%以上为医药工业生物技术产品。 2015/7/30 40/77 2002年全球生物医药产品销售额分布 其他地区,5%日本, 7%欧洲, 2 5 % 北美, 6 3 %2015/7/30 41/77 全球生物技术医药产品销售情况 1303004500200400600亿美元1998年 2001年 2006年2015/7/30 42/77 目前国外生物制药几个主要方向 肿瘤 神经退化 性疾病 自身免疫 性疾病 冠心病 糖尿病 其他如艾滋病 ，老年性精神病等 2015/7/30 43/77 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达 54.7万。用于肿瘤的治疗费用 1020亿美元。今后 10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向 IL-2受体的融合毒素治疗 CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤 (如应用 -干扰素基因治疗骨髓瘤 )。基质金属蛋白酶抑制剂 (TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有 3种化合物进入临床试验。 肿瘤 2015/7/30 44/77 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子 rhIGF-1已进入 期临床。神经生长因子 (NGF)和 BDNF(脑源神经营养因子 )用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入 期临床。 神经退 化性疾病 2015/7/30 45/77 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如风湿性关节炎、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于 4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Cetors公司研制一种 TNF-抗体 用于治疗风湿性关节炎，有效率达 80%。有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 自身免疫性疾病 糖尿病 2015/7/30 46/77 美国有 100万 人死于冠心病，每年治疗费用高于 1 170亿美元。今后 10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。 Centocors Reopro公司应用 单克隆抗体 治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。 冠心病 2015/7/30 47/77 起步较晚 国家支持力度较大 发展速度较快 第四节 生物医药在我国的发展概况 行业现状 3 1近年与欧美的差距逐渐增大 我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到 70年代初才开始将 DNA重组技术应用到医学上。 国家产业政策（特别是国家“ 863”、“ 973”高技术计划）的大力支持。 使这一领域发展迅速，产品从无到有，基本上做到了国外有的我们也有。 但近年来与欧美相比，差距变得更大。 2015/7/30 48/77 中国生物技术药品市场情况 2 18303000100200300亿元1990 1997 20052015/7/30 49/77 名称 作用 rhu IFN1b (外用） 病毒性角膜炎 rhu IFN1b 乙肝、丙肝 rhu IFN2a 乙肝、丙肝、疱疹等 rhu IFN2a (酵母 ) 乙肝、丙肝 rhu IFN2b 乙肝、丙肝白血病等 中国已批准生产的主要生物技术药物和疫苗 3 名称 作用 rhu IFN1a (栓剂） 妇科病 rhu IFN1b（凝胶） 疱疹等 rhu IFN 类风湿 rhu EGF（外用） 烧伤、创伤 EGF衍生物 烧伤、创伤 名称 作用 rhu IL-2 癌症辅助治疗 rhu IL-2 125Ser 癌症辅助治疗 rhu G-CSF 刺激产生白细胞 rhu GM-CSF 刺激产生白细胞，骨髓移植 Rhu EPO 产生红细胞 名称 作用 rhu GH 矮小病 bFGF（外用） 创伤、烧伤 RSK 溶血栓 抗 IL-28单抗 银屑病 人胰岛素 糖尿病 2015/7/30 50/77 原创性专利少 我国生物医药方面存在的问题 4 资金、时间、人力 投入少 目前，生物技术方面的专利申请情况，国外在中国注册的比重非常大，占 87，相比之下，我们国内申请专利注册的比重很小。 发达国家在高新技术产业研发的投入，一般占 GDP的 3 5以上，一些中等水平的国家都在 2以上，我国投入仅占 GDP的 1 ；新药上市前需要 5 10年的时间用于检验；生物技术方面人员大量流失到国外的问题 2015/7/30 51/77 我国生物医药产业发展方向 3 5中草药及其有效生物活性成份的发酵生产 改造抗生素工艺技术 大力开发疫苗与酶诊断试剂 开发活性蛋白与多肽类药物 开发 靶向药物 ，以开发肿瘤药物为重点 发展氨基酸工业和开发甾体激素 人源化的单克隆抗体的研究开发 血液替代品的研究与开发 人体基因组的研究 2015/7/30 52/77 人体基因组的研究 人体疾病的发生不外是两方面的原因，一是 外界病原体的侵入 ，二是 生理功能的失调 。能否抵抗病原体，人体是否具有个稳定的良好的生理状态都与基因调节有关，对人体基因的研究，必将发现新的致病或抗病基因，基因的密码是可以人工建成的，某些基因产物就可以开发为一种药物。 改造抗生素工艺技术 在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术 青霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成青霉素。加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。 2015/7/30 53/77 开发活性蛋白与多肽类药物 开发重点是干扰素、生长激素与 T-PA（组织型纤维蛋白溶酶原活化剂）等。 人源化的单克隆抗体的研究开发 抗体可以对抗各种病原体，亦可作为导向器，但目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体（抗抗体）或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。 2015/7/30 54/77 血液替代品的研究与开发 血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的，由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程有限公司日前开发研制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。 大力开发疫苗与酶诊断试剂 已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。 2015/7/30 55/77 发展氨基酸工业和开发甾体激素 应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。 开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点 目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓“敌我不分”的问题。在杀死癌细胞的同时，也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来。所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标，如导弹的导航器，把药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物“ 紫杉醇 ”注射液就属于该类药物。它已于 1998年 7月正式投放市场。 2015/7/30 56/77 中草药经发酵、酶化后，其有效成分能被充分分离、提取， 使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人体组织 细胞迅速吸收，达到祛病、健体、双向免疫调节的功能，更好地发挥中草药这一天然药物的药效作用。因此，应用现代生物技术大规模工 业化提取中草药的有效生物活性成份，发展具有中国特色的 生物技术医药工业前景广阔。 中草药及其有效生物活性成份的发酵生产 2015/7/30 57/77 建立生物制药高科技发展园区 我国生物医药的发展策略 3 6政府投入大量资金扶助 吸引人才 如上海张江高科技园区药谷 广州医药集团迪拜生物制药公司 广州达安基因有限公司 广州抗体研究中心 国内外优势人才 2015/7/30 58/77 第五节 生物药物的研究发展趋势 趋势 从天然存在的生理 活性物质寻找新药 大力发展现代生 物技术医药产品 蛋白质工程创 制新结构药物 中西结合创制 新型生物药物 资源的综合利 用与扩大开发 其他可能方向 2015/7/30 59/77 大力发展现代生物技术医药产品 主要研究开发： 1)生理活性物质； 2)干扰素； 3)抗体； 4)疫苗； 5)抗生素； 6)维生素； 7)医疗诊断用品； 8)其它药品 重点研究方向： 1)应用 DNA重组技术，细胞工程技术，酶工程技术，蛋白质工程技术研究和开发心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗感染及抗衰老和计划生育方面的新型药物。 主要产品： 1)生理活性多肽和蛋白质类药物； 2)疫苗； 3)单克隆抗体及诊断试剂； 4)酶诊断试剂； 5)导向药物； 6)抗生素 2015/7/30 60/77 资源的综合利用与扩大开发 （一）脏器综合利用 （二）血液综合利用 （三）扩大开发新资源（海洋药物） 2015/7/30 61/77 从天然存在的生理活性物质寻找新药 已发现的作为药用的生理活性物质仅是机体存在的活性物质的一小部分，许多新的活性物质正待人们去开发，所以进一步研究尚未发现的新物质和过去不认识的生理作用是寻找新药的一个重要方向。 2015/7/30 62/77 生物技术药物的研究 主要 发展 方向 新的高效表达系统的研究与应用 2 研究与开发生物技术药物的新剂型 4 生物技术药物的发展已进入 蛋白质工程药物 的新时期 3 1基因组研究成果转化为生物技术新药的研究与开发 3 2015/7/30 63/77 生物技术药物的发展已进入蛋白质工程药物的新时期 3 1第一代重组生物技术药物逐步被第二代所取代，蛋白质工程技术日新月异，点突变技术、融合蛋白技术、定向进化、基因插入及基因打靶等技术使蛋白质工程药物新品种迅速增加。 通过蛋白质工程手段可以提高重组蛋白的活性，改善制品的稳定性，提高生物利用度，延长在体内的半衰期，降低制品的免疫原性等。 2015/7/30 64/77 新的高效表达系统的研究与应用 2 从基因工程药物表达的研究策略看，迄今为止，已上市的生物技术药物（ DNA重组产品）多数是在 E.coli表达系统 生产的；其次是幼仓鼠细胞和酿酒酵母菌等，正在进一步改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞和转基因植物和动物。 2015/7/30 65/77 基因组研究成果转化为生物技术新药的研究与开发 3 人类基因组计划的研究成果与生物信息学的结合将极大地加快生物技术新药的研发速度，现有药物作用靶标约 500个，通过药物基因组学和药物蛋白质组学的研究，药物作用的靶标将增至 3000 100 000个，必将进一步阐明在一个特定细胞内表达的功能蛋白或在特异疾病状态下或代谢状态下表达的蛋白组，从而为药物研究提供更多的信息。 2015/7/30 66/77 研究与开发生物技术药物的新剂型 4 生物技术药物多数易 受胃酸及消化酶的降解破坏 ，其生物半衰期也普遍较短，需频繁注射给药，造成患者心理与身体的痛苦。即使皮下或肌肉注射，其 生物利用度 也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物 不易被亲脂性膜 所摄取，很难通过生物屏障。因此生物技术药物的新剂型发展十分迅速，如对药物进行化学修饰，制成前体药物，应用吸收促进剂，添加酶抑制剂，增加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。主要方向是研究开发方便合理的 给药途径和新剂型 ：埋植剂缓释注射剂，尤其是纳米粒给药系统具有独特的药物保护作用和控释特性。非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等。 2015/7/30 67/77 埋植剂 微型渗透泵埋植剂，其外形像胶囊，植入后，体液可透进外壳，溶解夹层电解质层，使夹层的体积膨胀，压迫塑性内腔，使药物从开口处定速释出，已有肝素和胰岛素等埋植剂在动物体内外的实验研究报道。 纳米粒给药系统 纳米粒是粒径小于 1m的聚合物胶体给药体系，按制备过程不同可分为纳米球和纳米囊。目前已有采用 W/O乳化 -蒸发方法制备的载有亲水性多肽药物促黄体激素释放激素类似物的纳米球、双乳化 -溶剂蒸发法制备载有 L-门冬酰胺酶的纳米球，粒径为 200nm，药物包封率达 40；还有用沉淀法制备纳米球，如制备环孢素 A纳米球，操作简便，粒径小，包封率高，以聚氰基丙烯酸异丁酯为载体，采用界面缩