解热镇痛和非甾体抗炎药.ppt

第一章解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一 解热镇痛药以解热 镇痛作用为主 多数兼有抗炎和抗风湿的作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主 多数具有解热 镇痛作用 解热镇痛药和非甾体抗炎药 作用机制 解热作用 作用于下丘脑体温调节中枢 同时还可抑制前列腺素的合成与释放 使升高的体温调节降至正常 使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响 共同作用 镇痛作用 该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同 其作用部位在外周 它仅对头痛 牙痛 肌肉痛 关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用 而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效 这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性 抗炎作用 大多数有抗炎作用 除乙酰苯胺类药物外 对风湿病 通风能减轻其疼痛症状 不能根治 不能阻止疾病发展 解热镇痛药的分类 1 1水杨酸类解热镇痛药 发展史 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 1838年 人们从植物中提取得到水杨酸 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸 从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径 解热镇痛药 水杨酸钠 阿司匹林 水杨酸类解热镇痛药的代表药物 结构和命名 2 乙酰氧基 苯甲酸 2 acetyloxy benzoicacid 1 2 理化性质 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭或微带醋酸臭 味微酸 易溶于乙醇 可溶于氯仿和乙醚 微溶于水 本品遇湿 酸 碱 受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和乙酸 前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成醌型化合物 由淡黄色 红棕色最后变成黑色 故本品应密封 防潮 避光保存 aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应 呈紫堇色 此法可区别阿司匹林和水杨酸 水杨酸与三氯化铁溶液反应 即呈紫堇色 临床应用 具有较强的解热 镇痛和消炎抗风湿作用 临床上用于 感冒发烧 头痛 牙痛 神经痛 肌肉痛和痛经等 是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物 有抑制血小板聚集作用 可预防和治疗血栓形成和心肌梗死 有促进尿酸排泄作用 可用于治疗痛风 大剂量 0 3g 时 抑制血管壁内环氧酶的活性 PGI2 PGI2是TXA2的生理性对抗物 PGI2 可促进凝血和血栓形成 小剂量 40 80mg 阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集 抑制环氧酶 PG合成 TXA2 TXA2 血栓素A2 是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集 1 胃肠道反应 恶心 呕吐 加重诱发溃疡1 酸性较强直接刺激胃粘膜引起 2 长期使用引起胃粘膜损伤 诱发和加重溃疡 溃疡者禁用 2 凝血障碍有出血倾向 肝功能障碍 血友病 低凝血酶原血症 VK缺乏者禁用 3 过敏反应偶见皮疹 荨麻疹 血管神经性水肿 过敏性休克 不良反应 阿斯匹林哮喘 某些哮喘患者服用后可产生 原因与抑制PG合成有关 花生四烯酸有二条代谢途径 一是通过环氧酶合成PG 另一是通过脂氧化酶生成白三烯 具有收缩支气管平滑肌的作用 当PG 时 内源性支气管收缩物质占优势 哮喘 4 水杨酸反应剂量过大 5g 日 出现 有头痛 旋晕 恶心 呕吐 耳鸣 听力障碍 是中毒的表现 严重者有过度换气 酸碱平衡障碍 高热 精神错乱 应立即停药 5 瑞夷 Reye 综合征在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生 表现为惊厥 呕吐 谵妄及昏迷等 少见但可致死 1 2乙酰苯胺类解热镇痛药 发展史 苯胺 乙酰苯胺 1886 俗称 退热冰 但后来发现其毒性太大 特别是高剂量 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 故在临床上已不用 解热镇痛药 非那西丁 1887 它对头痛 发热 风湿痛 神经痛及痛经等效果显著 曾广泛用于临床 但后来发现对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性 而被各国陆续废弃使用 对乙酰氨基酚 1948 是非那西丁的体内代谢产物 它的解热镇痛作用优良 其毒性小 解热镇痛药 代表药物 解热镇痛药 结构和命名 N 4 羟基苯基 乙酰胺 N 4 hydroxyphenyl acetamide 解热镇痛药 理化性质 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 易溶于热水或乙醇 略溶于水 室温下在干燥空气中很稳定 暴露在潮湿环境中会发生水解 生成对氨基酚 毒性较大 进一步氧化成醌亚胺类化合物 颜色由黄色 红棕色变成暗棕色 故应避光保存 本品遇酸 碱会加速水解 水解产物为对氨基酚 鉴别反应 1 paracetamol水溶液 三氯化铁 蓝紫色 1 3吡唑酮类解热镇痛药 发展史 氨替比林 1884 氨基比林 安乃近 在安替比林分子中引入次甲磺酸钠基得到 其解热镇痛作用显著而迅速 可制成水溶性制剂如注射剂 滴鼻剂等 后因发现使用中仍可引起粒细胞减少 且对造血系统毒性较大 目前在不少国家已停用 新合成5 吡唑酮类化合物 如异丙基安替比林 烟酰胺基安替比林 解热镇痛作用较好 且毒性小 常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用 第二节非甾体抗炎药nonsteroidalanti inflammatoryagents 非甾体抗炎药的分类 芳基丙酸类 布洛芬 萘普生 5 吡唑酮类 羟布宗 1 2 邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸 3 苯乙酸类 双氯芬酸钠 4 6 1 2 苯并噻嗪类 吡罗昔康 吲哚乙酸类 吲哚美辛 在5 吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3 5 吡唑烷二酮 抗炎作用明显增高 1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松 其抗炎作用强 但解热镇痛作用弱 被视为治疗关节炎的一大突破 但长期用药会对肝 肾及造血系统有不良反应 应用日益减少 1961年其代谢产物羟布宗和Y 酮保泰松问世 2 1吡唑酮类非甾体抗炎药 代表药物 结构和命名 4 butyl 1 4 hydroxyphenyl 2 phenyl 3 5 pyrazolidinedione 4 丁基 1 4 羟基苯基 2 苯基 3 5 吡唑烷二酮 1 2 3 4 5 2 2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药 生物电子等排原理 水杨酸 甲芬那酸 代表药物 临床应用 用于风湿性和类风湿性关节炎 这类药物抗炎镇痛作用较强 但毒副作用较大 2 3吲哚乙酸类非甾体抗炎药 结构和命名 1 4 氯苯甲酰基 5 甲氧基 2 甲基 1H 吲哚 3 乙酸 1 4 chlorobenzoyl 5 methoxy 2 methyl 1H indole 3 aceticacid 理化性质 1 酸性 2 水解反应 5 甲氧基 2 甲基 1H 吲哚 3 乙酸 对氯苯甲酸 5 甲氧基 2 3 二甲基 1H 吲哚 所得到水解产物均可以被氧化成有色物质 CH3 3 鉴别反应 A indomethacin的NaOH溶液 重铬酸钾 硫酸 紫色 B indomethacin 亚硝酸钠 HCl 绿色 黄色 临床应用 indomethacin是一个强力的镇痛消炎药 临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎 强直性脊椎炎 骨关节炎 也可用于治疗急性痛风和炎症发热 2 4芳基丙酸类非甾体抗炎药 4 异丁基苯乙酸 布洛芬 是这类药物中首先应用于临床的 但大剂量服用可使谷草转氨酶增高 抗炎作用 毒性 代表药物 又名异丁苯丙酸 methyl 4 2 methylpropyl benzeneaceticacid 结构与命名 2 4 异丁基苯基 丙酸 布洛芬 ibuprofen 甲基 4 2 甲基丙基 苯乙酸 2 1 3 理化性质 含有羧基 显酸性 可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 本品口服后很快吸收 消炎 镇痛和解热作用均大于阿司匹林 胃肠道副作用小 临床上广泛用于类风湿性关节炎 神经炎 咽喉炎及支气管炎等 并可缓解术后疼痛 压痛 软组织疼痛等 萘普生 naproxen 结构与命名 S 6 methoxy methyl 2 naphthaleneaceticacid 甲基 6 甲氧基 2 萘乙酸 2 1 3 4 5 6 7 8 临床应用 本品适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 强直性脊椎炎等 本品光照可缓慢变色 需避光保存 双氯芬酸钠 diclofenacsodium 结构与命名 2 2 6 二氯苯基 氨基 苯乙酸钠 sodium2 2 6 dichlorophenyl amino benzeneaceticacid 2 5苯乙酸类非甾体抗炎药 本品是第三代非甾体抗炎药 临床用于各类类风湿性关节炎 神经炎 术后疼痛及各种原因引起的发热 其解热镇痛作用强于吲哚美辛和阿司匹林 口服吸收迅速 2h可达血药浓度峰值 排泄快 长期服用无积蓄作用 个体差异小 副作用小 吡罗昔康 piroxicam 结构与命名 又名炎痛喜康 是长效抗风湿药 2 甲基 4 羟基 N 2 吡啶基 2H 1 2 苯并噻嗪 3 甲酰胺 1 1 二氧化物 4 hydroxy 2 methyl N 2 pyridinyl 2H 1 2 benzothiazine 3 carboxamide 1 1 dioxide 2 61 2 苯并噻嗪类非甾体消炎药 理化性质 1 酸性 2 piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应 显玫瑰红色 临床应用及特点 是1 2 苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药 具有疗效显著 作用持久 耐受性好 不良反应少等特点 解热镇痛药的分类 解热镇痛药 炎症的发生相当复杂 一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时 导致细胞膜功能紊乱 磷酸脂酶A2 PLA2 被激活 催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸 AA 部分转化成为游离状态的AA 释放出的AA经过环氧化酶 COX 和脂氧化酶 LOX 两条途径进行代谢 产出大量的前列腺素 PGS 和白三烯 LTs 等炎症介质 从而导致炎症的发生 phospholipids PLA2 ArachidonicAcid LOX COX PGs LTs 炎症的发生与抗炎药的作用机制 AA 花生四烯酸 经两条途径代谢 目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX和LOX两种酶 阻断PGs和LTs的合成 从而达到解热 镇痛和抗炎的作用 解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制 第三节抗痛风药物 痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一种疾病 主要表现为血中尿酸过多 反复发作性关节炎及肾脏损害等 当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便可沉积于关节 滑囊 软骨 肾脏 结缔组织中 刺激组织引起痛风性关节炎 痛风性肾病和肾尿酸盐结石等 痛风病因 原发性遗传因素 多基因 方式多样 10 25 环境因素 肥胖 高血压 血脂异常等 继发性 药物 利尿剂 食物 高嘌呤食物 其他 剧烈运动 酗酒等 临床抗痛风药分类 1 用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症 如秋水仙碱 2 增加尿酸排泄速率的药物 如丙磺舒 3 通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物 如別嘌醇 秋水仙碱 Colchicine 秋水仙碱为淡黄色结晶性粉末 遇光颜色变深 需避光密闭保存 典型药物 临床应用