地中海贫血.ppt

地中海贫血Thalassemia南宁市红十字会医院产科 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一全球有3 5亿人为地中海贫血基因携带者 占总人口的2 中国南方不同高发地区人群携带率3 24 研究背景 地中海贫血与疟疾 5种常见的疾病占7000种出生缺陷的25 血红蛋白病的发病率位于第三位血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一 中国南方人群地贫基因携带率 高发区人群遗传负荷评估 定义 地中海贫血 海洋性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 由于遗传性珠蛋白基因缺陷 突变 缺失等 引起的一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成 导致珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持 同时成人型Hb HbA 2 2 合成降低的一种遗传性血红蛋白病 其特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成 导致血红蛋白的组成成分改变 本组疾病的临床症状轻重不一 大多表现为慢性进行性溶血性贫血 地中海贫血的病理生理 正常红细胞 正常血红蛋白 结构 Hb 珠蛋白 血红素血红素 原卟啉 Fe 珠蛋白 一对 类肽链 一对非 类肽链1 总共4条肽链构成2 只有由两条 类肽链和两条非 类肽链组成的四聚体才是最稳定的 功能 携带O2和CO2 正常血红蛋白 正常血红蛋白 正常 2 2 地贫 4 地贫 4 4或 4沉积于红细胞膜 红细胞变形能力下降 破坏增加 溶血性贫血 血红蛋白分类 胚胎血红蛋白Gowerl1 2 2 Gowerl2 2 2 Portland 2 2 胎儿血红蛋白HbF 2 2 成人血红蛋白HbA 2 2 HbA2 2 2 珠蛋白肽链基因 第11号染色体 珠蛋白基因 非 类肽链 第16号染色体 珠蛋白基因 类肽链 珠蛋白肽链基因 地中海贫血分型 及 肽链见于成人型HbHbA 2 2 HbA2 2 2 根据肽链合成障碍的不同 将地中海贫血分为 地贫 地贫 地贫 地贫 地中海贫血 地中海贫血 地贫主要是 珠蛋白基因簇片段缺失 核苷酸插入或碱基的替代等导致的 珠蛋白合成障碍 主要是基因片段缺失 少数是基因点突变 缺失型 地贫非缺失型 地贫 CS QS WS 地中海贫血 根据 珠蛋白基因缺失 突变 程度的不同分型 重型 地贫 HbBart s胎儿水肿综合症 中间型 地贫 HbH病 标准型 地贫 轻型 地贫 静止型 地贫 地中海贫血 重型 地贫 HbBart s胎儿水肿综合征 4个 基因都缺失了 在孕后期或出生后即死亡 地中海贫血 中间型 地贫 HbH病 缺失3个 基因 3 7 4 2 或缺2个 基因另有一个 基因突变 WS CS QS 电泳大多可见HbH区带 Hb大多在60 100g L左右 地中海贫血 标准型 地贫 轻型 地贫 地贫1 缺失2个 基因 SEA 东南亚缺失型 地贫 3 7 4 2 3 7 3 7 4 2 4 2或2个 基因突变 T 或缺1个 基因另有一个 基因突变 T 轻度贫血或不贫血 地中海贫血 标准型 地贫大多无临床症状 血液指标 Hb正常或轻度下降MCV 80fl MCH 27pg 血红蛋白电泳正常或HbA2下降 血液涂片 红细胞大小不等 中央浅染区扩大 有异形 靶型 有核红细胞 地中海贫血 静止型 地贫 地贫2 缺失1个 基因 4 2 左缺失 3 7 右缺失 或1个 基因突变 T 4 2 3 7 WS CS QS 不会贫血 地中海贫血 静止型 地贫无临床症状血象正常 Hb正常 MCV MCH多数下降 Hb电泳正常 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血是由于 珠蛋白基因缺陷所致 珠蛋白合成障碍 主要是基因点突变 少数是基因片段缺失 突变型 地贫缺失型 地贫 地中海贫血 迄今已发现约180种 基因突变 绝大多数为点突变 如启动子突变 剪切位点突变 移码突变 无义突变等 仅10多种为位点控制区 LCR 突变或 基因缺失 地中海贫血 我国已发现28种 珠蛋白基因异常 其中常见的基因突变有6种 地中海贫血 我国已发现28种 珠蛋白基因异常 其中常见的基因突变有6种 地贫 以临床贫血程度分级 重型 地贫 Hb在60g L以下 中间型 地贫 Hb60 100g L之间 轻型 地贫 贫血但在100g L以上 正常 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 重度 地中海贫血 中间型 地中海贫血 轻型 地中海贫血 地中海贫血基因型 静止型 地贫 4 2 左缺失 3 7 右缺失 CS QS WS 地中海贫血基因型 标准型 地贫 SEA 东南亚缺失型 地贫 3 7 4 2 3 7 3 7 4 2 4 2 4 2 CS 地中海贫血基因型 中间型 地贫 3 7 4 2 CS QS WS 重型 地贫 地中海贫血基因型 轻型 地贫 0地贫杂合子 0 A 41 42 A 17 A ivs 654 A 71 72 A ivs A 地中海贫血基因型 轻型 地贫 地贫杂合子 A 28 A 26 A 26 E 地中海贫血基因型 中间型 地贫 E E 地贫纯合子 E 28 地贫双重杂合子 地中海贫血基因型 重型 地贫 0地贫纯合子 0 0 41 42 17 17 17 0地贫与 地贫双重杂合子 0 41 42 28 地贫筛查 1 RBC参数MCV 3 5 地贫 排除地贫 地贫携带者 配偶血液学分析 MCV HbA2变化 地贫携带者 产前诊断 被检对象血液学分析 MCV HbA2变化 遗传咨询 产前诊断的意义 基于医院的模式 能够减少重型或中间型地中海贫血 但是存在局限性 基于群体筛查的模式 基本上能够杜绝重型或中间型地中海贫血 值得推广 通过产前诊断 能够减少甚至基本杜绝重型或中间型地贫的出生 减轻社会和家庭负担 提高出生素质 下述组合需要做产前诊断 父母双方均携带 地中海贫血基因时需行产前诊断 25 50 25 东南亚缺失型 地贫 SEA 25 25 25 25 静止型 地贫 东南亚缺失型 地贫 SEA 25 25 25 25 静止型 地贫 中间型 地贫 50 50 标准型 地贫例如 3 7 4 2 东南亚缺失型 地贫 SEA 50 50 标准型 地贫例如 3 7 4 2 中间型 地贫 25 25 25 25 东南亚缺失型 地贫 SEA 中间型 地贫 25 50 25 静止型 地贫例如 T 25 50 25 25 25 25 25 静止型 地贫例如 T 东南亚缺失型 地贫 SEA 25 25 25 25 静止型 地贫例如 T 中间型 地贫 25 25 25 25 标准型 地贫例如 T 东南亚缺失型 地贫 SEA 25 25 25 25 标准型 地贫例如 T 东南亚缺失型 地贫 SEA 下述组合不需要做产前诊断 父母一方携带 地中海贫血基因时不需行产前诊断 100 标准型 地贫例如 3 7 4 2 25 50 25 静止型 地贫 50 50 静止型 地贫 T 父母分别为 和 时 正常 2 2 地贫 4 地贫 4 4或 4沉积于红细胞膜 红细胞变形能力下降 破坏增加 溶血性贫血 合并 地贫时 正常 2 2 地贫合并 地贫 地贫合并 地贫时 链与 链仍保持平衡 贫血可能不严重 小结 父母一方确认地贫 配偶需行基因检测父母为 地贫 需行产前诊断父母为 地贫 不一定行产前诊断 但需遗传咨询父母为不同类型地贫携带者 不需行产前诊断 B超用于地贫的产前诊断 重型 地贫 bart s综合症 表现为胎儿腹水 胎盘水肿 肝大等出现于妊娠20 37周广西地区胎儿水肿绝大多数为bart s综合症建议 高危妊娠28周行超声 并动态观察 无创性产前基因诊断 母亲外周血中有核红细胞缺点 含量少 易扩增失败母亲外周血中游离胎儿DNA缺点 含量少 不易区分母体或胎儿DNA目前尚处实验室阶段 尚不能推广 绒毛活检 CVS 活检时间 孕9周以后方法 B超引导下经宫颈CVS 妊娠9 11周 经腹CVS 妊娠10 13周 用于胎儿染色体和基因分析 绒毛穿刺获取胎儿细胞 绒毛穿刺获取胎儿细胞 绒毛活检 CVS 并发症胎儿丢失胎儿肢体发育缺陷 LRD 宫内感染 羊膜腔穿刺 最常用的侵袭性产前诊断技术时间 孕16 20周用于胎儿染色体病和先天性代谢病的产前诊断 羊膜腔穿刺术 羊膜腔穿刺术 羊膜腔穿刺 并发症 胎儿丢失 与之相关的流产率仅0 5 绒毛膜羊膜炎 发生率 1 2 羊水渗流 发生率1 2 穿刺部位的出血 血肿 经皮脐血管穿刺 时间 孕16周 分娩 最佳24 28周 方法 B超引导下可获取胎儿血标本 明确胎儿是否为重型或中间型地贫 可能会出现羊水稀释 但可避免母血污染的可能 经皮脐血管穿刺 经皮脐血管穿刺 并发症穿刺部位出血脐带血肿短暂性胎心减慢宫内感染胎儿丢失大多数并发症为短暂性和非致命性 绒毛组织 羊水细胞 脐血细胞基因诊断 自绒毛 羊水提取DNA以获取的DNA行基因扩增电