阿奇霉素对肺炎衣原体感染及冠心病.pdf

论 著 阿奇霉素对肺炎衣原体感染及冠心病 二级预防的临床研究 李 涛 吴正林 许香广 张国良 黄建平 胡雪松 李 松 吴剑胜 方卫华 深圳市福田人民医院 广东 深圳518033 摘要 目的 探讨阿奇霉素长期小剂量应用对冠心病二级预防的作用 方法 选择符合冠心病诊断标准的180 例患者 其中无症状型冠心病75例 不稳定型心绞痛53例 急性心肌梗死52例 采用随机双盲安慰剂对照的方 法 按随机数字表分为阿奇霉素治疗组及安慰剂对照组 两组药物的药品包装名均为阿奇霉素 结果 180例患 者中89例纳入阿奇霉素组 随访1年 13例出现冠心事件 发生率14 6 安慰剂组91例27例出现冠心事件 发生率29 7 阿奇霉素组冠心事件发生率低于安慰剂组 减少了15 1 OR 0 405 95 的C I 0 193 0 85 阿奇霉素组有4例因出现上腹痛 恶心退出研究 3例出现腹胀 恶心但程度轻 能耐受 副作用发生率为7 9 安慰剂组有6例出现腹胀 2例不能耐受 退出研究 副作用发生率为6 6 两组间差异无显著性 两组治疗前 后IgG抗体滴度及各组治疗后抗体滴度的差值比较差异无显著性 结论 研究结果表明阿奇霉素能减少冠心病 的症状发生 对冠心病二级预防有一定疗效 长期小剂量应用安全 耐受性好 但随访治疗前后及治疗后IgG抗体 滴度无变化 关键词 肺炎衣原体 微量免疫荧光抗体 冠心病 阿奇霉素 二级预防 中图分类号 R978 1 文献标识码 A 文章编号 100524529 2004 0720730204 Low dose Usage of Azithromycin for Secondary Prevention in Patients with Coronary HeartD isease A Double Blind Random ized Study L I Tao WU Zheng2lin XU Xiang2guang ZHAN G Guo2liang HUAN G Jian2ping HU Xue2song L I Song WU Jian2sheng FAN GW ei2hua S henzhen Futian H osp ital S henzhen518033 China Abstract OBJECTIVE To observe the clinical effect of usage of azithromycin w ith double blind random ized low2dose and long term manner and whether antibiotics have a protective role in coronary heart disease M ETH2 ODSA total of 180 patientswere random ly allocated to receive placebo or azithromycin Therewere 0 25 g daily for one month 0 25 g tw ice weekly for two months 0 25 g once weekly for three months Patients were fol2 lowed up at baseline weeks 1 and 4while receiving therapy and then every 3months for one year The coronary artery events included recurrent ischem ia necessitating revascularization cardiovascular death recurrentmyocar2 dial infarction sudden death congestive heart failure resuscitated cardiac arrest were recorded and serology of Chlamyd ia pneum oniae2specific IgG antibodies was measured by m icroi mmunofluorescence test RESULTS The coronary artery eventswere decreased in azithromycin group comparedw ith placebo one from 29 7 to 14 6 The azithromycin was generally well tolerated The rate of side effects was 7 9 w ith azithromycin and 6 6 w ith placebo No significant differencewas found between two groups Geometricmean IgG titerwas no signifi2 cant difference after treatment either in patientsw ith azithromycin or in placebo group and between two groups CONCLUSI ONSThis study suggests that antibiotic therapy w ith azithromycin for the secondary prevention of CHD give a clinically worthwhile benefit w ith safety and efficacy Key words Chlamyd ia pneum oniae M icroi mmunofluorescence Coronary heart disease A zithromycin Sec2 ondary prevention 收稿日期 2004202210 修回日期 2004204226 基金项目 深圳市卫生科技计划项目 编号200004013 冠状动脉粥样硬化性心脏病 简称冠心病 是心 血管系统的常见病 但其病因至今尚未完全确定 在 患病的众多危险因素中 传统的高血压 高血脂 高 037 Chin J Nosocom iolVol 14 No 7 2004 血糖 吸烟等不足以解释冠心病的发病机制 许多干 预措施效果有待于澄清 近年来大量的动物实验 流 行病学 病理学 血清学和临床等研究证实 肺炎衣 原体 Chlamyd ia pneum oniae Cpn 感染与冠心病 的发生密切相关 近来有关肺炎衣原体DNA在血 中及动脉粥样斑块中的发现更支持此观点 为进一 步证明这种相关关系 国外进行了一系列的动物实 验及大环内酯类抗生素治疗干预试验 阿奇霉素国 内外广泛用于呼吸道 皮肤及泌尿生殖道感染 用于 冠心病的二级预防国外有两个大型研究 国内未见 系统相关报道 本研究综合国际研究报道 对180冠 心病患者进行长期小剂量应用阿奇霉素干预治疗 观察其对冠心事件的影响及血肺炎衣原体抗体IgG 滴度的变化 了解阿奇霉素对冠心病二级预防的临 床价值 1 对象与方法 1 1 研究对象 选择符合W HO冠心病诊断标准 的180例患者 其中无症状型冠心病75例 所有病 例经冠状动脉造影证实 不稳定型心绞痛53例 急 性心肌梗塞52例 两组大部分病例经冠状动脉造影 证实 年龄37 96岁 平均 63 53 12 39 岁 男性 111例 女性69例 所有研究对象排除脑出血 外周 血管病 肿瘤及免疫性疾病 近1个月内有肺炎 肺 结核者 1 2 方法 所有纳入研究的对象采用随机安慰剂 对照双盲的方法分组 按电脑产生的随机数字表分 为阿奇霉素治疗组及安慰剂对照组 两组药物的药 品包装名均为阿奇霉素 以1 2号药标识 进入研究 后在冠心病常规综合治疗的基础上分别给予1 2号 药物0 25 d 1个月 减为0 25 次 2次 周 共2个 月 0 25 次 1次 周 共3个月 均于早餐后服用 总疗程6个月 阿奇霉素用进口原料药分装 安慰剂 仅加辅料 外观及包装完全一致 两种药品均经市药 检所检验 符合药典标准 两组病例分别于治疗前及 治疗后1周 1 3 6 12个月复查血肺炎衣原体免疫 荧光抗体并记录药物副作用及冠心事件 包括心肌 缺血 再发或顽固性心绞痛 紧急血运重建 急性心 肌梗死 猝死 心衰 心性晕厥 恶性心律失常发生 率 采用盲法 发药者 随访者及检验者均不知药物 分组 1 3 肺炎衣原体免疫荧光IgG抗体检测方法 微 量免疫荧光标记法抗原基质为北京协和医院提供 系被Cpn CWL2029毒株感染生长后的HEP22细胞 株 细胞破碎后经阶层梯度离心纯化的原生体 elementary bodies EBs 涂片和固定 在基质片上 加入不同稀释度的待检血清标本10 l 37 水温箱 湿盒里孵育 保温0 5 h 取出以pH7 8的PBS小心 冲洗基质片 再在震荡器里150 r m in震荡 清洗3 次 每次1 m in 空气中干燥后 在原位上加入兔抗 人IgG荧光标记 F ITC 抗体结合物 Dako试剂 Denmark 保温30 m in 如上法将未结合的荧光抗 体清洗干净 玻片在空气中干燥后 加入甘油2PBS 封固液 在落射荧光显微镜下观察 荧光显微镜系德 国Zeiss公司A xioskop MOT2自动型 同时 作阳 性和阴性标本的质量控制 临床标本采用2人双盲 法检测 2 h内检测完毕 记录观察结果或荧光照 相 1 4 统计分析 数据采用SPSS 8 0 for W indow 软件计算 用卡方检验分析两组冠心事件发生率及 药物副作用出现率的差异 抗体滴度经对数lg10转 换后服从正态分布再用配对t检验比较阿奇霉素组 及安慰剂治疗前后抗体滴度 用独立样本t检验比 较阿奇霉素与安慰剂间治疗后抗体滴度差异 2 结 果 2 1 冠心事件发生率 180例患者89例纳入阿奇 霉素组 随访1年 13例出现冠心事件 发生率 14 6 安慰剂组91例27例出现冠心事件 发生率 29 7 两组间基线情况差异无显著性 阿奇霉素组 冠心事件发生率低于安慰剂组 P 0 05 见表1 表1 随访1年冠心病及药物副作用发生率比较 组 别n 冠心事件 例数发生率 药物副作用 例数发生率 阿奇霉素891314 677 9 安慰剂912729 7366 6 注 3 表示与安慰剂组比较阿奇霉素组P 0 05 2 3 肺炎衣原体抗体IgG滴度的变化 治疗前 IgG抗体滴度两组差异无显著性 治疗后抗体滴度 的差值比较两组差异无显著性 P 0 05 见表2 3 讨 论 冠心病发生与发展新的危险因素的研究是目前 137 中华医院感染学杂志2004年第14卷第7期 表2 治疗后随访1年肺炎衣原体IgG抗体滴度 对数值的变化比较 治疗时间阿奇霉素组安慰剂组 治疗前2 01 0 462 07 0 39 治疗后1周2 01 0 492 06 0 43 治疗后1个月2 11 0 442 15 0 44 治疗后3个月2 04 0 482 06 0 37 治疗后6个月2 00 0 351 98 0 42 治疗后12个月1 88 0 521 96 0 33 注 P 0 05 对冠心病关注的热点之一 大量临床病理及流行病 学研究提示 肺炎衣原体感染与冠心病的发生与发 展有关 研究认为冠心病是一种特殊的慢性炎症 其 发生发展与人体内肺炎衣原体反复持久感染有关 肺炎衣原体感染血管内皮细胞可直接或间接引 起内皮损伤或功能障碍 产生大量巨噬泡沫细胞 合 成和释放多种炎症细胞因子使纤维帽弱化 从而使 纤维斑块不稳定易于破裂 导致急性冠脉事件的发 生发展1 研究表明在动脉粥样硬化斑血管处的内 皮细胞和平滑肌细胞以及在心肌梗死患者的心肌细 胞中存在凝血酶受体的广泛表达 血管内皮细胞受 损部位所产生的凝血酶可激活凝血酶受体最终导致 血栓形成 感染是引致凝血酶增加从而加速动脉粥 样硬化进程的重要诱因之一2 近年来研究表明肺 炎衣原体感染与动脉硬化及冠心病的发生有关 有 报道在粥样斑块组织中成功获得具有活性的 活的 肺炎衣原体 为肺炎衣原体在动脉硬化中起更直接 的作用提供了依据3 阿奇霉素结构不同于红霉素 是内酯环含氮的 大环内酯类 结构的变化药代动力学也发生显著的 改变 对酸的稳定性增加 口服吸收快 半衰期长 持 久的组织浓度 治疗后持续的血浆浓度 终点半衰 期 68 h 用阿奇霉素对肺炎衣原体有确切疗效 有 极好的细胞内穿透力 肺炎衣原体只有在感染的细 胞内对抗生素易感 且在细胞内半衰期长 生物利 用度高 可以每周用1次 具有良好的耐受性 副作 用轻 国外报道阿奇霉素的不良反应发生率为 12 常见的不良反应有恶心 呕吐 腹泻 腹胀和腹 痛 多可耐受 仅0 7 的患者需停药 本研究综合 国外有关大环内酯类抗生素用于冠心病的报道采用 长期 小剂量的使用方法 药物副作用发生率与安慰 剂无差异 耐受性好 且与国内外报道一致 ROX IS是第1个使用罗红霉素对冠心病二级 预防的研究 1996年5月开始研究 收录了205例 不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者 随机给予 罗红霉素 150 mg 2次 d 或安慰剂 服用30 d 结 果治疗组严重复发心肌缺血 心肌梗死和缺血性心 脏病的死亡率均较对照组有显著减低4 动物实验 证实了肺炎衣原体感染加速动脉硬化的进程 使用 阿奇霉素后可阻止这种加速作用5 临床使用阿奇 霉素的研究也证实短期内使用明显降低了CHD心 脏缺血事件发生率6 本研究结果表明所采用的阿 奇霉素治疗方法对冠心病二级预防有一定疗效 冠 心事件较不干预治疗者减少了15 1 Gupta等7 用阿奇霉素观察血清Cpn抗体滴度持续升高的220 例心肌梗死患者的治疗效果 治疗可根治或抑制活 动性病灶以及部份减弱炎症和高凝血状态 心血管 疾病发生率下降 阿奇霉素治疗后内皮功能指标改 善 表明阿奇霉素治疗对感染的血管内皮功能可产 生有益的影响 也提供了肺炎衣原体感染与冠心病 患者内皮功能障碍间有联系的进一步证据 抗生素 治疗能减少急性冠脉综合征的心血管症状的发 生8 更大规模的阿奇霉素与冠状动脉事件研究 ACES 9 正在进行 进一步的研究将阐明最理想 的治疗剂量与间隔 本研究未考虑进入研究时的血清抗体IgG的 滴度 是因为我们前期的研究发现大多数冠心病患 者IgG抗体滴度增高 同时这也可避免对感染状态 判断的主观因素对研究的偏倚影响 治疗后随访1 年IgG抗体滴度无变化 可能是由于血清抗体的消 长是一个更慢性的过程 Grayston等10所作的血清 流行病学研究证明 感染肺炎衣原体后3 5年 血 清抗体才减少或消失 而人群调查又有较高的抗体 水平 还是有必要用组织学 免疫组织化学 PCR或 培养的方法来判断治疗效果 需要更大规模及更长 时间的观察研究 才能得出更科学的结论 用阿奇霉素进行冠心病的二级预防 冠心病事 件的发生率降低 提示控制肺炎衣原体感染有可能 降低冠心病事件的发生率 冠心病事件的病理机制 可能受抗肺炎衣原体的影响 大环内酯类抗生素在 冠心病二级预防中有效 将为肺炎衣原体或其他微 生物所致的感染成为冠心病的危险因素提供重要依 据 参考文献 1 Kristensen SD Ravn HB Falk E Insight into the pathophys2 iology of unstable coronary artery disease J Am J Cardiol 1997 80 5A 529 2 Vercellotti C Infectious agents that play a role in atheroscle2 rosis and vasculopathies W hat are they W hat do we do about them J Can J Cardiol l999 l5 SupplB 13215 3 Jackson LA CampbellLA Kuo CC et al Isolation ofChla2 237 Chin J Nosocom iolVol 14 No 7 2004 myd ia pneum oniaefrom a carotid endarterectomy speci men J J Infect Dis 1997 176 1 2922295 4 Anon Random ised trial of roxithromycin in non2Q2wave coro2 nary syndromes ROXIS pilot study J Lancet 1997 350 75 4042407 5 M uhlestein JB Anderson JL Hammond EH et al Infection w ithChlamyd ia pneum oniaeaccelerates the development of atherosclerosis and treatment w ith azithromycin prevents it in a rabbit model J Circulation 1998 97 7 6332636 6 Gupta S Leatham EW Carrinngton D et al ElevatedChla2 myd iapneum oniaeantibodies cardiovasculareventsand azithromycin in male survivors of acute myocardial infarction J Circulation 1997 96 2 4042407 7 Gupta S Leatham EW Carrington D et al The effect of azithromycin in post2myocardial infarction patients w ith ele2 vatedChlamyd ia pneum oniaeantibody titres J J Am Coll Cardiol 1997 7 55 209 8 Stone AF M endallMA Kaski JC et al Effect of treatment forChlamyd ia pneum oniaeandH elicobacter py lorion markers of inflammation and cardiac events in patientsw ith acute coro2 nary syndromes South Thames Trial of Antibiotics in M y2 ocardial Infarction and U nstable Angina STAM I NA J Circulation 2002 106 10 121921223 9 Jackson LA Description and status of the Azithromycin and Coronary Events Study ACES J J Infect Dis 2000 181 0 5792581 10Grayston JT CampbellLA kuo CC et al A new respiratory tract pathogen Chlamyd ia pneum oniaestrain TWAR J J Infect Dis 1990 161 4 6182625 加强医院感染的管理与控制 于远臣 烟台市莱阳中心医院 山东 烟台265200 关键词 医院感染 综合评价 加强素质教育 中图分类号 R197 32 文献标识码 B 文章编号 100524529 2004