产前诊断,走中国自己的道路.pdf

主堡妇芒型盘查 生 旦筮 鲞箜 塑堡 也 Q 堕生 奠 坐 竺 丛 盟 产前诊断 走中国自己的道路 边旭明蒋宇林戚庆炜 从2 0 世纪9 0 年代末以来 出生缺陷的防治工 作一直是我国围产保健领域的热点 在行政管理 临 床工作和科研领域都受到了广泛的重视 胎儿染色 体异常是临床最常见的出生缺陷类型之一 约占全 部活产胎儿的1 5 0 0 是出生缺陷防治工作的重点 内容 目前 符合中国人群特征和国情的产前筛查 和诊断技术体系已经基本建立 并通过多年的培训 和技术推广工作 在全国主要省市都依托妇幼保健 医疗机构设置了较完善的产前筛查网络 并且在有 资质的单位成立产前诊断中心 开展针对遗传病和 主要出生缺陷的产前诊断工作 妇幼卫生行政管理 部门也不断通过健全相关法律法规 加强了全国出 生缺陷防治网络的建设和行业管理 通过下设的卫 生部出生缺陷监测管理办公室不断加强出生缺陷发 生的监测力度和广度 并成立了卫生部全国产前诊 断技术专家组 集中全国专家的力量为整个行业的 发展指引方向 通过行政 专家和基层医务人员十 余年不懈的努力 我国已经初步实现了以胎儿常见 染色体异常的产前筛查和诊断为切入点 形成了完 整的出生缺陷产前筛查一产前诊断一干预和监测工 作三级网络 大幅度降低了染色体异常等主要出生 缺陷胎儿的出生率 取得了令人欣慰的成绩 但同时 随着出生缺陷防治技术的不断发展 社 会的宣传教育深入人心 广大孕产妇对医疗保健的 需求也快速增加 对当前我国医疗机构的产前筛查 和诊断服务能力提出了重大挑战 根据全国妇幼卫 生监测办公室的调查数据显示 至2 0 0 9 年底 全国 卫生行政部门登记的产前筛查机构已达4 9 4 家 产 前诊断机构百余家 全国产前筛查数量在1 7 2 万余 例 但仅占所有需求的1 2 产前诊断服务的供需 矛盾则更为突出 不但如此 全国的产前筛查工作 存在机构分散 筛查方案多样 技术平台不一 重要 的参数选择随意 筛查效率良莠不齐 以及农村和偏 D O I 1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9 5 6 7 x 2 0 1 2 11 0 0 1 作者单位 1 0 0 7 3 0 中国医学科学院北京协和医院妇产科 通信作者 蒋宇林 E m a i l y u l i n j g m a i l C O r n 述评 远地区服务能力低下的问题 传统的细胞学遗传诊 断技术也存在诊断通量低下 专业人员缺乏 人员培 训及实验室建设周期长 报告时限过长等诸多问题 作为主要模式的中孕期血清学产前筛查模式检出率 在7 0 以上 且有5 以上的假阳性率的问题 总体 筛查效能尚不能满意 同时 由于我国幅员辽阔 许 多遗传病具有地域性强 散发 相对罕见等特点 以 及各地遗传病产前诊断技术发展水平和方向不一 目前 我国的遗传病诊断整体水平呈现不平衡的发 展态势 全国主要的产前诊断中心已经逐步形成了 各自不同的诊断工作方向和技术特色 但在全国整 体层面看 目前缺乏一个有效的交流会诊以及病例 转诊的体系和公众宣教平台 造成了一些罹患遗传 病 罕见病的家庭 在全国各地奔波 求医无门 甚至 误诊 误治的情况时有发生 总体来说 当前在我国 主要存在产前筛查和产前诊断服务覆盖率低 产前 筛查效能不高 产前诊断服务能力不足 以及遗传病 诊断区域发展不平衡这几个方面的问题 为解决上述这几方面的问题 我们需要从以下 几个方面开展进一步的工作 一 加强产前筛查和产前诊断的质量管理 建 立筛查质量评估体系和探索新的产前筛查新技术与 新模式 产前筛查与产前诊断是一项具有公共卫生服务 特性的医疗项目 涉及教育 咨询 监测 预防 治疗 和社会关爱等方面 筛查技术的发展更是一个涉及 多个方面 持续发展的过程 包括新指标或新模式的 临床研究 实验室质量管理 技术服务评估及筛查效 果评价等 筛查项目的质量控制贯穿于分析前 分 析中和分析后的每一个环节 包括临床咨询和筛查 申请 样本采集和储存与运输 实验室检测 风险计 算和评估 筛查报告 高风险召回和产前诊断 随访 和系统评估等 缺乏任何一个环节的质量控制 都 将最终影响产前筛查的整体效率 因此 加强产前 筛查整体的质量管理意识 建立基层筛查单位一中 心筛查网络一省级筛查体系的评估体系 对筛查技 术体系的灵敏度 特异度 阳性预测值 成本效益等 万方数据 生堡塑芒登苤查垫 生 旦笙 鲞笙 塑鱼堕 Q 堂 曼Y 型 盟 坐 丛 盟 产前筛查效能参数进行综合评估 是目前值得关注 的重要工作 目前 针对胎儿染色体非整倍体产前筛查的主 要模式为早孕期的超声检查及血清学筛查 中孕期 的二联及三联血清学筛查 其检出率为7 0 8 5 假阳性率为5 8 总体上看 当前的产 前筛查检出率和假阳性率与临床需求还有不小的差 距 造成医院面临产前诊断服务短缺 医疗纠纷繁多 等问题 因此 需要努力探索并建立适合于本地区 经济发展和保健服务能力的筛查模式 提高检出效 率 降低假阳性率 相对成熟的新筛查模式有 1 中孕期血清学四联筛查模式 即中孕期检测A F P 游 离h C Gp 亚单位 1 3 h C G 未结合雌三醇 u E 和 抑制素A i n h i b i nA 2 早 中孕联合筛查模式 即 早孕期检测血清学指标妊娠相关血浆蛋白A P A P P A 孕中期检测A F P 3 h C G u E 这两种模 式均有助于将检出率提高至8 5 左右 假阳性率可 降至5 以下 一定程度上有效提升了产前筛查的 效率 值得进一步评价与临床应用 此外 通过对于孕妇外周血中游离胎儿D N A 的 检测进行胎儿2 1 1 8 1 3 三体数目异常的检测 是近 年来发展起来的一项新兴技术 是对现行的产前筛 查和产前诊断体系的有力补充 在今年卫生部全国 产前诊断技术专家组已经就该技术进行了论证 指 出游离胎儿D N A 检测技术是一种近似于诊断水平 的产前筛查新技术 该技术是基于大规模平行测序 技术 M P S S 平台 通过检测孕妇外周血e e 来自于 2 1 1 8 1 3 号染色体的游离胎儿D N A 片段含量的改 变 进行胎儿常见染色体非整倍体异常的预测 其 技术特点包括 1 适用的孕周范围较大 从孕1 2 周以后至中孕期 2 对于目标疾病 2 1 及1 8 1 3 三体 有较高的检测准确性和较低的假阳性率 可 以有效地降低部分需要介入性产前诊断的数量 从 而解决部分产前诊断中心技术或人力不足的问题 但游离胎儿D N A 检测技术检测的目标疾病偏少 多 胎 故合体以及父母 存在染色体异常的病侧均不适 于进行该技术的检测 此夕L 检测费用较昂贵 目前 在国内许多地区收费 3 0 0 0 元 例 还有该技术迄 今尚未取得1 临床体外诊断应用许可等 是目前该项 技术用于临床的最大障碍 专家们一致认为 目前 该筛查技术应该与现行的产前筛查体系相结合 应 准确把握临床适应范围 包括 1 有介入性产前诊 断禁忌证者 先兆流产 发热 有出血倾向 感染未 愈等 2 产前筛查高危或J 台界高危孕妇 如风险 率在1 2 7 0 1 1 0 0 0 3 珍贵儿 知情后拒绝介入 性产前诊断的孕妇 4 对介入性产前诊断极度焦 虑的孕妇 5 就诊时处于较大孕周超出目前产前 筛查范围的孕妇 但不适宜的情况包括 1 有直 接产前诊断指征的孕妇 2 双胎或多胎妊娠孕妇 3 夫妇双方之一有明确的染色体结构异常 4 怀 疑胎儿有微缺失综合征或其他染色体异常或基因 柄 5 经济条件较差的孕妇以及对于该技术有疑 虑的孕妇 如何将孕妇外周血中游离胎儿D N A 检 测技术应用于临床 实现向临床应用的顺利转化 需 要有计划地开展一系列针对不同目标孕妇 以及与 现有产前筛查技术体系不同结合模式的评价研究 二 大力发展适用于偏远地区的高通量 高覆盖 产前筛查技术 目前 整体的产前筛查技术覆盖率低 尤其是远 离中心城市的农村及交通落后地区的覆盖率更低 这主要是由于当地医疗技术服务水平较落后 无法 提供符合标准要求的产前筛查技术服务 并且血清 标本转运困难 稳定性差 运输成本高 无法向大中 型城市转运等问题所造成的 于血片筛查技术是近 年来根据中国国情 国内自主研发的新型筛查技术 主要通过静脉血标本制成于血片 以方便远距离的 运送和实验检测 以提高产前筛查标本转运的便捷 性 稳定性 解决广大农村及边远地区的产前筛查瓶 颈问题 达到产前筛查服务的高覆盖率 北京协和 医院等数家产前筛查优势堕位已经通过前期的实验 室研究 完善了干血片筛查关键技术的流程 并通过 1 万余例的临床研究掌握了中孕期血清学二联干血 片筛查技术 得出了与传统血清学二联筛查相类似 的检出效率和假阳性率相一致的结论 当前需要进 一步开展针对该技术的大规模临屎应用和评价研 究 以促进新筛查技术的临床转化 切实提高产前筛 查技术服务的覆盖率 同时 还应继续积彀开展全 国范围的产前筛查技术培训和推广工作 鼓励各地 有条件的医疗机构开展血清学筛查 以进一步提高 产前筛查技术服务的覆盖率 三 大力发展各种分子生物学产前诊断新技术 进入2 1 世纪以来 各种基于现代细胞一分子生 物学的遗传诊断技术迅猛发展 并逐步转化进入 临 床 目前 在临床工作中已有初步开展的荧光原位 杂交技术 F I S H 荧光定量P C R Q F P C R 技术 微 阵列比较基因组杂交 a r r a yC G H 技术和多重连接 探针扩增技术 M L P A 等 他们作为传统产前诊断 技术的补充 显示出高通量 快速 易于大规模开展 万方数据 主堡妲芒蔓 苤查 生 旦筮 鲞笙 塑生出 Q 丝鱼z 堕 里 塑 生 盟 些 的优势 对于解决当前以细胞遗传学核型分析为王 流技术的产前诊断技术服务能力不足 覆盖率低 诊 断能力偏弱以及诊断周期长等问题具有重要的现实 意义 其中 不同的技术在产前诊断方面具有不同 的优势和特点 F I S H 技术不但是一些已知基因片段 改变的快速检测技术 更由于其直观性 成为众多分 子诊断技术的有效验证方法 具有广阔的应用前景 a r r a yC G H 技术一次可以完成对全基因组层面各个 基因区域拷贝数的改变的 扫描 对于一些复杂的 染色体病的确诊 未知基因改变区域及类型的病例 确诊有着不可比拟的优势 对不明原因的儿童智力 体格发育异常 多种染色体微缺失综合征的产前诊 断以及胎儿结构异常基因改变的确诊都有着重要的 作用 已逐步成为产前诊断领域有良好发展前景的 平台技术 M L P A 技术具有低成本 快速 操作简 单 可检测基因小片段异常甚至点突变的特点 目前 已成为许多儿童遗传病和染色体微缺失产前诊断的 平台技术 具有重要的推广价值 从上述分析与评 价可以看出 细胞分子水平的产前诊断技术时代已 经到来 多种不同的新技术平台将与传统技术在产 前诊断这个大舞台上相互融合补充 综合应用 最终 整体有效提升产前诊断的能力和广度 带来一个令 人激动的产前诊断领域的新时代 当前 我国每个 产前诊断实验室都应该清晰地认识到这些技术平台 的转变 针对上述技术 积极进行临床转化性研究 探索并提出完整的临床应用适应证 标准技术流程 和质控方案 这是目前我国产前诊断技术领域亟待 解决的重要课题 四 建立有效的遗传病产前诊断中心全国网络 我国地域广阔 出生人1 2 众多 遗传病种类多 样 但由于遗传病和罕见病发病率低 种类众多 一 些疾病具有很强的地域分布特点 所以我国的各个 产前诊断中心在多年发展的过程中 逐步具备了各 自的技术优势和诊断方向 但现有形势下各个中心 之间缺乏有效的沟通与合作 以及病例转诊会诊的 平台 对于公众也缺乏权威 客观的就医指导和宣 教 造成了许多遗传病得不到最好的产前诊断及服 务 使得许多患者及其家庭为此各地奔波求医 所 以 如何加强面向公众的遗传病产前诊断信息指引 和宣教 在各地优势单位之间建立有效的沟通交流 机制 实现疑难病例的会诊 标本的转诊以及实验室 间的技术交流与质量控制工作 是摆在我们行政管 理部门及临床专家面前的重要课题 同时 我们也 欣喜地看到 一些产前诊断中心之间已经开始启动 相关的工作 借助科研课题合作的契机 建立起一个 长期合作交流的网络 但相关的机制还需要进行很 好的顶层设计 加强管理和保障 并向全国范围进行 推广 使之长期化 制度化 纵观我国出生缺陷产前诊断的发展 近3 0 年来 走过了一条艰难困苦的路程 起点低 起步晚 技术 条件落后 且拥有世界上最巨大的出生人口数量 而 使得这项事业的进步和发展都存在着国外任何一个 国家都从未面临和无法解决的实际困难 国内的科 学家和医务工作者们从零开始 从无到有 从产前细 胞遗传学诊断方法的确立和应用 到常见胎儿染色 体非整倍体异常的孕妇血清学筛查的普及和广泛开 展 到产前超声检查的逐步推广 老中青三代科学家 和广大医务工作者在这方面做出了巨大的贡献 当下我们可以骄傲地说 在产前诊断技术发展 和应用方面 我们已经与西方发达国家站在同一起 跑线上 甚至在许多方面已经有所超越 处于领先地 位 如孕妇外周血中游离胎儿D N A 检测技术 未 来 中国的产前诊断之路将走向何方