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脊髓灰质炎病毒综述 任红梅 赵娜 张春梅摘要：脊髓灰质炎病毒（poliovirus,Polio）是对人体健康危害最大的病毒之一，也是被人们认识的最为详细的病毒之一。Polio曾经在全世界广泛流行，由其引起的脊髓灰质炎俗称小儿麻痹症，是世界卫生组织推行计划免疫进行控制的重点传染病。目前，这个病毒所引起的流行性疾病已经在全球得到了控制。但是作为一个病毒生物学研究的模型，目前仍然在很多实验室受到重视，本文从脊髓灰质炎病毒的一般特征、生命周期、分子生物学特征和发病机制、临床表现、预防和治疗、前景展望等方面对脊髓灰质炎进行了详细的介绍。关键字：脊髓灰质炎病毒 发病机制 临床表现 预防 治疗1.概述 脊髓灰质炎病毒（Poliovirus，或称为脊髓灰白质炎病毒）是脊髓灰质炎（小儿麻痹）的病原，又称小儿麻痹病毒。它是一个没有外壳的病毒，由一条单股RNA组成，直径约25纳米，属于小核糖核酸病毒科肠道病毒属。除人外，猴也会受这种病毒感染。脊髓灰质炎病毒是属于小核糖核酸病毒科的肠道病毒，病毒呈球形，直径约2030nm，核衣壳为立体对称20面体，有60个壳微粒，无包膜。根据抗原不同可分为、型，型易引起瘫痪，各型间很少交叉免疫。脊髓灰质炎病毒对外界因素抵抗力较强，但加热至56以上、甲醛、2%碘酊、升汞和各种氧化剂如双氧水、漂白粉、高锰酸钾等，均能使其灭活。脊髓灰质炎病毒属于微小核糖核酸（RNA）病毒科（picornaviridae）的肠道病毒属（enterovirus）。此类病毒具有某些相同的理化生物特征，在电镜下呈球形颗粒相对较小，直径2030nm，呈立体对称12面体。病毒颗粒中心为单股正链核糖核酸，外围32个衣壳微粒，形成外层衣壳，此种病毒核衣壳体裸露无囊膜。核衣壳含4种结构蛋白VP1、VP3和由VP0分裂而成的VP2和VP4。VP1为主要的外露蛋白至少含2个表位（epitope），可诱导中和抗体的产生，VP1对人体细胞膜上受体（可能位于染色体19上）有特殊亲和力，与病毒的致病性和毒性有关。VP0最终分裂为VP2与VP4，为内在蛋白与RNA密切结合，VP2与VP3半暴露具抗原性。脊髓灰质炎病毒是引起脊髓灰质炎的病毒。该疾病传播广泛，是一种急性传染病。病毒常侵犯中枢神经系统，损害脊髓前角运动神经细胞，导致肢体松弛性麻痹，多见于儿童，故又名小儿麻痹症。 按照免疫化学脊髓灰质炎病毒可以分三类：第一类是最常见的，可以造成重病。第二类的病况一般计较轻。第三类比较少见，但是大多造成重病。这三型病毒的核苷酸序列已经清楚总的核苷酸数目为7500个左右。虽然有71%左右的核苷酸为三型脊髓灰质炎病毒所共有，但不相同的核苷酸序列却都位于编码区内，因此三型病毒间中和试验无交叉反应。2.病毒的生命周期 2.1吸附和穿入2.1.1吸附：病毒感染过程的第一步是病毒通过毒粒表面的蛋白质吸附在被感染细胞膜病毒特异受体上。在非灵长类细胞膜上未发现有Polio病毒的受体，在人类的鼻咽部、肠和脊髓前角细胞等细胞的表面存在有病毒的特异性受体。Polio病毒的受体属于免疫球蛋白超家族的成员，具有典型的该家族成员的结构。有实验证实，Polio病毒受体细胞外区的结构域1和2是主要涉及与病毒结合的部位，人体其他组织中的细胞表面未发现Polio病毒的受体。如果用胰酶或神经氨酸酶处理细胞，可破坏病毒特异性受体，但是随着细胞蛋白质的不断合成，其表面还会出现新的病毒受体。2.1.2脱壳：病毒与细胞表面的特异性受体结合以后，很快便丧失感染性。并在病毒特异性受体等因素的作用下，发生空间构型的改变，其结果导致病毒丢失VP4蛋白和DC抗原，最终脱掉病毒的外壳。2.1.3穿入：目前有关病毒颗粒穿过细胞膜进入细胞质的机制尚不清楚。有人认为脱壳和穿入是一个过程，病毒吸附后首先发生穿入，然后释放病毒RNA。Mandei推测病毒与吞噬液泡结合后，借胞饮作用进入细胞，进入细胞时间约1230min。该过程受温度的影响很大，在1时完全停止。2.2 病毒蛋白的合成与基因组的复制病毒颗粒脱壳并进入细胞后，迅速利用宿主细胞的机器进行病毒基因组的转录和复制，同时抑制宿主细胞的RNA和蛋白质合成。2.2.1 病毒蛋白质合成：由于Polio病毒的基因组为单链RNA（+），其本身可作为病毒蛋白翻译的模板，先合成一个分子量为250kd的前体蛋白质，称NCVPOO,或称多聚蛋白质。其裂解成结构蛋白NCVPla（衣壳蛋白）和酶蛋白（功能蛋白）。结构蛋白先裂解成VP3、VP1和VP0蛋白，后者进一步裂解成VP4和VP2蛋白。2.2.2 病毒RNA的复制：polio病毒基因组的复制过程是在细胞浆内完成，以RNA为模版（正链）转录成互补RNA(负链)。此后，每条负链又可作为模版在细胞的内质网同时转录出多个新的正链RNA来。目前关于Polio病毒基因组复制所需引物的研究认为，病毒基因组的复制可能有两种模式：病毒VPg蛋白首先结合于所合成的正链和负链RNA的5端，然后以VPg-pUpU作为引物进行其互补链的合成;宿主细胞的末端尿甘酸转移酶将多聚尿嘧啶核苷酸加到模版RNA 3末端，所形成的发卡结构能够作为自身引物合成新的互补RNA链，而VPg蛋白作为两条链的分隔物。2.3 装配与释放随着大量病毒RNA在细胞浆内的堆积，病毒的繁殖过程开始进入子代病毒的装配阶段。病毒衣壳由60个NCVPla分子组成，每个分子裂解成VP0、VP3和VP1等，成为5S原体，再进一步组装成14S的五聚体，12个五聚体连接成74S的空衣壳（原衣壳），是病毒装配的基本前体。RNA进入原衣壳后形成原毒粒，为150S，但原毒粒也可由五聚体包裹RNA形成。当VP0蛋白裂解成VP2和VP4蛋白时，原毒粒最终形成完整的病毒颗粒。 从病毒感染到子代病毒成熟的时间因细胞而异，一般5h，最短1h,长的有11h。关于子代病毒释放的方式，Lwoff等认为是“爆炸式”的释放，即1h之内大部分释放完毕。有人也指出病毒的释放可能有3种方式：一定时间内陆续释放；多次“爆炸式”释放；一次性“爆炸式”释放。Polio病毒在被感染细胞中繁殖的过程，往往会引起细胞出现病变(CPE),而CPE的出现可能与病毒蛋白的合成有关。CPE是细胞溶酶体释放的结果。3.脊髓灰质炎的分子生物学特征和致病机制。脊髓灰质炎病毒基因组RNA 长约7 5kb。基因组分为5端非编码区、多聚蛋白编码区、3端非编码区和3端Poly( A) 尾四部分。其中多聚蛋白编码区编码产生一个多聚蛋白前体，分为P1、P2 和P3区; P1 区可经蛋白酶水解产生衣壳蛋白VP1、VP2、VP3 和VP4，P2 和P3 区则可水解产生蛋白酶、RNA复制酶及用于识别细胞、调节基因的其他蛋白。P3区水解产生的3C 蛋白在多聚蛋白前体加工过程中完成绝大多数裂解功能，其前体3CD 也有3C 的活性。5 个拷贝的VP1、VP2、VP3 和VP4 构成了五聚体， 12 个五聚体构成二十面体核壳。脊髓灰质炎病毒抗原分为两类，致密( Density，D) 抗原和无核心( Coreless，C) 抗原。D 抗原能诱导机体产生中和抗体，因此又称为中和抗原，而C 抗原则不能刺激机体产生抗体目前认为人是脊髓灰质炎病毒的唯一天然宿主，因人细胞膜表面有一种受体对病毒VPI具有特异亲和力。实验感染也只发现猩猩和猴对其易感。某些毒株可使乳鼠发病。越低级的灵长类动物越不易发生神经系统感染，而易得肠道感染。组织培养以人胚肾、人胚肺、人羊膜及猴肾细胞最为敏感，在Hela细胞中也易培养，Hela细胞膜上有对三个型Polio病毒的共同受体，病毒引起细胞圆缩、脱落等病变。脊髓灰质炎病毒按抗原性不同可分为1、2、3型，型间偶有交叉免疫。不同病毒株的性能可略有差异，如有的毒株具有对神经组织的亲和力，可引起麻痹，不同毒株之间这种亲和力可相差1000倍之巨，而同型减毒活疫苗株则几乎已无此毒性，但对热的敏感性则增加了，并可出现细微的抗原性差异，且经人肠道反复传代数月至数年后疫苗株可产生变异如使人体排病毒时间延长，对神经细胞毒性增强，使人体产生较多干扰素，故在鉴别野毒株或疫苗株时应以分子生物学技术的结果为准。每型病毒含有二种特异抗原：一为存在于成熟病毒体内的D（dense）抗原，另一种为与缺乏RNA的空壳病毒颗粒有关的C（coreless）抗原，存在于前衣壳（procapsid）中，病毒在机体中和抗体作用下D抗原性可转变为C抗原性，并失去使易感细胞发生感染的能力。脊髓灰质炎病毒自口、咽或肠道粘膜侵入人体后，一天内即可到达局部淋巴组织，如扁桃体、咽壁淋巴组织、肠壁集合淋巴组织等处生长繁殖，并向局部排出病毒。若此时人体产生多量特异抗体，可将病毒控制在局部，形成隐性感染；否则病毒进一步侵入血流（第一次病毒血症），在第3天到达各处非神经组织，如呼吸道、肠道、皮肤粘膜、心、肾、肝、胰、肾上腺等处繁殖，在全身淋巴组织中尤多，并于第4日至第7日再次大量进入血循环（第二次病毒血症），如果此时血循环中的特异抗体已足够将病毒中和，则疾病发展至此为止，形成顿挫型脊髓灰质炎，仅有上呼吸道及肠道症状，而不出现神经系统病变。少部分患者可因病毒毒力强或血中抗体不足以将其中和，病毒可随血流经血脑屏障侵犯中枢神经系统，病变严重者可发生瘫痪。偶尔病毒也可沿外周神经传播到中枢神经系统。特异中和抗体不易到达中枢神经系统和肠道，故脑脊液和粪便内病毒存留时间较长。因此，人体血循环中是否有特异抗体，其出现的时间早晚和数量是决定病毒能否侵犯中枢神经系统的重要因素。 多种因素可影响疾病的转归，如受凉、劳累、局部刺激、损伤、手术（如预防注射、扁桃体截除术、拨牙等），以及免疫力低下等，均有可能促使瘫痪的发生，孕妇如得病易发生瘫痪，年长儿和成人患者病情较重，发生瘫痪者多。儿童中男孩较女孩易患重症，多见瘫痪。4脊髓灰质炎感染的临床表现人是脊髓灰质炎病毒的唯一天然宿主，这是因为在人细胞膜表面有一种受体，与病毒衣壳上的结构蛋白VP1具有特异的亲和力，使病毒得以吸附到细胞上。在临床表现上，潜伏期一般514天（335天）。临床症状轻重不等，以轻者较多；多数可毫无症状，倮可从鼻咽分泌物及大便中排出病毒，并可产生特异抗体9称无症状型或隐匿型，或隐性感染）。少数病人可出现弛缓性瘫痪，按瘫痪病人的病情发展过程，临床分期如下：4.1 前驱期 起病缓急不一，大多有低热或中等热度，乏力不适，伴有咽痛、咳嗽等上呼吸道症状，或有纳呆，恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛等消化道症状。神经系统尚无明显异常。上述症状持续数小时至34天，患者体温迅速下降而痊愈（称顿挫型），一部分患者进入瘫痪前期。4.2 瘫痪前期 可在发病时即出现本期症状，或紧接前驱期后出现，或二期之间有短暂间歇（约16天），体温再次上升（称双峰热见于10%30%患者以小儿为多），出现神经系统症状如头痛、颈、背、四肢肌痛，感觉过敏。病儿拒抚抱，动之即哭，坐起时因颈背强直不能前俯，不能屈曲，以上肢向后支撑，呈特殊三角架体态。亦不能以下颏抵膝（吻膝征）。患儿面颊潮红，多汗，显示交感神经机能障碍，大多精神兴奋，易哭闹或焦虑不安，偶尔由兴奋转入萎靡、嗜睡。可因颈背肌痛而出现颈部阻力及阳性克氏征、布氏征，肌腱反向及浅反射后期减弱至消失，但无瘫痪。此时脑脊液大多已有改变。一般患者经34天热下降，症状消失而愈（无瘫痪型）。本期有时长达十余天。少数患者在本期末出现瘫痪而进入瘫痪期。 4.3 瘫痪期 一般于起病后34天（210天）出现肢体瘫痪，瘫痪可突然发生或先有短暂肌力减弱而后发生，腱反射常首先减弱或消失。在510天内可相继出现不同部位的瘫痪，并逐渐加重；轻症则在12天后就不再进展。瘫痪早期可伴发热和肌痛，大多患者体温下降后瘫痪就不再发展。临床上分以下几类。4.3.1.脊髓型麻痹 呈弛缓性瘫痪，肌张力低下，腱反射消失，分布不规则，亦不对称，可累及任何肌肉或肌群，因病变大多在颈、腰部脊髓，故常出现四肢瘫痪，尤以下肢为多。近端大肌群如三角肌、前胫肌等较远端手足小肌群受累为重，且出现早。躯干肌群瘫痪时头不能竖直，颈背乏力，不能坐起和翻身等。瘫痪程度可分为6级：0级（全瘫痪）：肌肉刺激时无任何收缩现象；1级（近全瘫痪）：肌腱或肌体略见收缩或触之有收缩感，但不引起动作；2级（重度瘫痪）：肢体不能向上抬举，只能在平面上移动；3级（中度瘫痪）：可以自动向上抬举，但不能承受任何压力；4级（轻度瘫痪）：可以自动向上抬举，并能承受一定压力；5级：肌力完全正常。颈胸部脊髓病变严重时可因膈肌和肋间肌（呼吸肌）瘫痪而影响呼吸运动，临床表现呼吸浅速、声音低微、咳嗽无力、讲话断断续续等。体检可见胸廓扩张受限（肋肌瘫痪）及吸气时上腹内凹的反常动作（膈肌瘫痪）。若以双手紧束胸部观察膈肌动作或手按压上腹部观察肋间肌运动，可分辨其活动强弱。膈肌瘫痪时X线透视下可见吸气时横膈上抬的反常运动。偶见尿潴留或失禁（膀胱肌瘫痪）、便秘（肠肌或腹肌瘫痪），常与下肢瘫痪并存，多见于成人。很少发生感觉异常。4.3.2.延髓型麻痹（脑干型麻痹或球麻痹）病情多属严重，常与脊髓麻痹同时存在，可有以下表现。脑神经麻痹：多见第7、9、10、12对脑神经胺受损。第7对脑神经麻痹常单独引起面瘫，表现为歪嘴、眼睑下垂或闭合不严；软腭、咽部及声带麻痹则因第9、10、12对脑神经病变所致。出现发声带鼻音或嘶哑、饮水呛咳或自鼻反流、吞咽困难、痰液积潴咽部，随时有发生窒息的危险。体检可见软腭不能上提，悬雍垂歪向健侧，咽后壁反射消失，舌外伸偏向患侧。动眼障碍和眼睑下垂见于第3、4、6对脑神经受损；颈无力，肩下垂、头后倾则见于第11对脑神经受损。呼吸中枢损害：以延髓腹面外侧网状组织病变为主。出现呼吸浅弱而不规则，时有双吸气和屏气，呼吸间歇逐渐延长，甚至出现呼吸停顿、脉搏细速和血压升高（最后下降）。初起表现焦虑不安，继而神志模糊，进入昏迷，发生严重呼吸衰竭。血管舒缩中枢损害：以延髓腹面内侧网状组织病变为主。开始面颊潮红，脉细速不齐，而后转微弱，血压下降，皮肤紫绀，四肢湿冷、循环衰竭，患者由极度烦躁不安转入昏迷。4.3.3.脊髓延髓型较多见，兼有上述两型的症状。4.3.4.脑型 极少见。可表现为烦躁不安、失眠或嗜睡，可出现惊厥、昏迷及痉挛性瘫痪，严重缺氧也可有神志改变。4.4 恢复期及后遗症期 急性期过后12周瘫痪肢体大多以远端起逐渐恢复，腱反射也逐渐复常。最初36个月恢复较快，以后仍不断进步，但速度减慢，12年后仍不恢复成为后遗症。若不积极治疗，则长期瘫痪的肢体可发生肌肉痉挛、萎缩和变形，如足马蹄内翻或外翻、脊柱畸形等。由于血液供应不良，局部皮肤可有水肿，骨骼发育受阻，严重影响活动能力。肠麻痹及膀胱麻痹大多急性期后就恢复，很少留有后遗。呼吸肌麻痹一般在10天内开始恢复，最终完全恢复。极个别需长期依赖人工呼吸器，脑神经受损复元需要一定时日，但很少留有后遗症。5脊髓灰质炎的预防和治疗。 目前尚无特异的治疗脊髓灰质炎病毒感染的药物。对该病的控制主要依赖于疫苗的使用。目前世界上应用的脊髓灰质炎疫苗有两种，即口服脊髓灰质炎减毒活疫苗( Oral poliovirus vaccine，OPV) 和灭活脊髓灰质炎疫苗( Inactivated poliovirusvaccine， IPV) 。5.1口服脊髓灰质炎减毒活疫苗1956 年Sabin 等研制成功口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，其减毒株包括Sabin、型。OPV 通过口服接种，与自然感染类似，可产生体液免疫应答和肠道局部黏膜免疫反应7，降低病毒传播效率，通过接触者及社区传播获得群体免疫。OPV 以其口服接种方便、价格低廉的优势在很多国家推广使用，是全球消灭脊灰的战略，为控制脊髓灰质炎( 以下简称脊灰) 的发病和流行作出了巨大贡献。但OPV 在安全性方面存在的问题一直备受关注。过去报告较多的是疫苗相关麻痹型脊灰( Vaccine associatedparalytic poliomyelitis，VAPP) 病例，而近年来特别是在一些已阻断脊灰野病毒传播的国家，继续使用OPV 后发生的疫苗衍生脊灰病毒( Vaccinederivedpoliovirus，VDPV) 及其所引起的疫苗衍生脊灰病毒的循环( Circulating vaccine-derived polioviruses，cVDPVs) 和免疫缺陷疫苗衍生脊灰病毒( Immunodeficientrelated Vaccine-Derived Poliovirus，iVD- PV) 病例，愈来愈受到人们的重视8。VAPP 发生在少数的OPV 服苗者或其接触者中， 1969 年WHO 在13 个国家进行了为期15 年的现场观察，结果显示服苗病例和接触者病例的发生率分别为0 17 /100 万和0 15 /100 万。绝大多数VAPP 的发病与首次或第二次接种OPV 有关。VAPP 的发生主要与疫苗毒株抗原漂移、毒力回升及基因重组有关。VDPV 是服用OPV 后，Sabin疫苗株病毒在机体内的复制过程中碱基发生变异，经多次繁殖后导致神经毒力回升，与原始疫苗株病毒相比，VP1 区基因序列的差异 1%。若由VDPV 引起的脊灰病例在2 例以上就称为cVDPV。由cVDPV 引起的脊灰流行在世界各地均有报道，2000 年海地、2001 年菲律宾、2004 年中国贵州省、2005 2006 年柬埔寨、2006 2008 年尼日利亚及2008 2009 年刚果和埃塞尔比亚等。iVDPV 病例是指B 淋巴细胞免疫缺陷患者口服脊灰减毒活疫苗后，疫苗病毒在体内长期存在、复制和释出，排泄的病毒VP1 区基因序列差异 1%，患者出现麻痹症状。只要继续使用OPV，VAPP 就不可避免，VDPV 引起脊灰流行的危险就随时存在，而由于OPV 接种率下降等一些原因，造成脊灰的易感人群增加时，脊灰流行的危险性就会增加。2003 年WHO 建议在全球证实消灭脊灰后尽早停止OPV 的使用。5.2 脊髓灰质炎灭活疫苗1954 年，Salk 等研制成功脊髓灰质炎灭活疫苗( Inactivated poliovirus vaccine， IPV) ，并在欧美国家使用。用于IPV 生产的病毒株包括型Mahoney株、型MEF 株、型Saukett 株。在许多不同环境条件下， IPV 的免疫原性和安全性都很理想，能有效预防脊灰爆发。并且IPV 不存在引起VAPP、cVDPV 和iVDPV 的风险，其群体免疫优于OPV。虽然每支IPV 的价格比OPV 昂贵，但是考虑到常规脊灰免疫和加强免疫，现在仍在使用OPV 的148 个国家如果改用IPV 免疫接种，将不会增加全球的经济负担。目前国际上实际使用的IPV，都是通过用甲醛灭活的脊灰野病毒株生产的传统脊灰灭活疫苗( Conventional inactivated poliovirus vaccine，cIPV) 。消灭脊灰后，将会更加严格管理脊灰野毒株17，WHO 推荐使用Sabin 株生产IPV ( Sabin - IPV，sIPV)。目前已有很多实验室和厂家正在研制开发sIPV，并且已取得了一定的进展。用sIPV 免疫猴子产生的中和抗体不仅能够中和Sabin 株，而且能与各型野毒株发生中和反应。与MEF - IPV 相比，相同剂量的Sabin - IPV 诱导转基因小鼠产生的抗体水平较低，而且对野毒株MEF -1 没有完全保护作用，但是对型VDPV 能够产生完全保护。Sabin -IPV 与Mahoney - IPV 对转基因小鼠的保护效果是相当的。Gideon 等研究也发现在病毒量标化情况下，Sabin - IPV 的免疫原性比Mahoney -IPV 高3.5 倍，而Sabin -IPV 的免疫原性约为MEF - IPV 的1 /10，Sabin - IPV 的免疫原性与Saukett - IPV 相当。经甲醛灭活后，Sabin株的抗原性与野毒株不同而发生了变化，因为在灭活过程中，一些抗原表位被部分破坏，这可能与抗原表位的氨基酸组成有关。目前IPV免疫原性和抗原含量测定国内外还无统一的标准，所用的检测试剂和分析方法也各异，由于sIPV 的免疫原性与抗原性之间没有相关性，现有的IPV 标准不适用于sIPV。6.展望虽然在1988 年WHO 就提出了“到2000 年全球消灭脊灰的决议”，但迄今为止，世界上仍有4 个国家存在脊灰的流行。1999 年以来，全球成功控制了型脊灰野毒株的传播。现在仍然没有有效的抗脊灰病毒药物，脊灰仍然只能以疫苗作为预防。OPV 是全球消灭脊灰的战略，在全世界范围内的大规模应用大大降低了脊灰的发病率。但是在印度北部一些地区，OPV 的免疫效果较差，这也许是脊灰病毒发生了突变，对OPV 的耐受性增加所致。在全球消灭脊灰后，继续使用OPV 将有VAPP 风险，存在疫苗病毒株重新恢复神经毒力和传播的风险( 如VDPV) 。只要继续使用OPV，就不能根除脊灰。使用IPV 是避免VAPP 和VDPV的一种途径，但目前使用的cIPV 不能诱导产生足够的局部胃肠黏膜免疫，并且其生产需要脊灰野病毒株。而Sabin 株灭活后研制的IPV 其抗原性会发生变化，不同于野病毒株，致使其免疫原性较差，要达到与野毒株生产的灭活疫苗的免疫原性，需要对疫苗研发工艺、抗原浓缩、佐剂使用等作进一步研究。病毒样颗粒( Viruse like particles，VLPs) 是体外表达的病毒结构蛋白，在特定条件下可自动装配成在形态上类似于天然病毒的空心颗粒，内部无病毒核酸结构，无感染性，具有病毒的天然空间构象和很强的免疫原性和生物学活性，因此在新型疫苗开发方面有巨大优势。乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的VLPs 已被成功的研制成疫苗并已投放市场。至今，已有不同类型、以疫苗为目的的VLPs 研制成功: 结构简单类病毒的VLPs( 如HPV、犬和猪的细小病毒、诺瓦克病毒和戊肝病毒等) ; 脂包膜VLPs( 如乙型肝炎表面抗原，丙型肝炎，埃博拉和马尔堡病毒、单纯疱疹、新城疫病毒，汉坦病毒、呼吸道合胞体病毒以及HIV 等) ; 含多蛋白抗原的VLPs( 如脊灰病毒、EV71、轮状病毒以及蓝舌病毒等)。早在1989 年Toyohiko 等、1990 年David等及1992 年Sandra 等分别成功的制备成了脊灰VLPs，Toyohiko 等用纯化获得的VLPs 免疫小鼠，能诱导小鼠产生中和抗体。脊灰VLPs 的安全性、免疫原性和抗原性还有待进一步研究，其能否成为一种新型的脊灰疫苗还有待时日，须要做很多工作。参考文献：1 赵铠，章以浩，李河民 医学生物制品学M 第2 版 北京