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阿片类药物 1 分类 按药物来源分类天然的阿片生物碱 吗啡 可待因半合成衍生物 二乙酰吗啡 海洛因 双氢可待因合成的麻醉性镇痛药 哌替啶 芬太尼族 喷他佐辛 美沙酮按药物与阿片受体的关系分类阿片受体激动药 吗啡 哌替啶 芬太尼族阿片受体激动 拮抗药以激动为主 喷他佐辛 纳布啡以拮抗为主 烯丙吗啡阿片受体拮抗药 纳洛酮 2 阿片受体 存在多种阿片受体 受体功能相互有重复一种生理功能受多种阿片受体调节 3 阿片受体激动药激动 受体吗啡 哌替啶 芬太尼族阿片受体激动 拮抗药激动 受体 也可激动 受体 对 受体有不同程度的拮抗喷他佐辛 纳布啡阿片受体拮抗药拮抗 受体 对 也有拮抗作用纳洛酮 4 作用机制 5 作用机制 增强下行性抑制通路的活性作用部位 中枢导水管周围灰质 PAG 延髓头端腹内侧 RVM 前扣带回下部 岛叶 眶额皮质 蓝斑和脑干抑制上行性伤害性刺激的传导作用部位 脊髓背角神经节突触前 减少P物质释放 突触后外周作用客观存在 但仍有争议 6 阿片类药物的药代动力学 7 药代动力学 吸收 口服静脉肌肉硬膜外和蛛网膜下腔直肠内 鼻内雾化皮下经皮肤 粘膜 舌下 阿片类药物的常见给药途径 8 静脉注射无吸收过程 肺首过效应经皮肤给药适用于低分子量 高度脂溶性药物 如芬太尼芬太尼释放量与局部皮肤状况 如血流量 有关血药浓度在14 24h达到平稳 作用持续时间达72h 9 药代动力学 分布 理化性质非离子化百分比 阿片类药物呈弱碱性 溶于溶液时解离为质子化和游离碱 非离子 成分 其相对比例取决于pH和pKa 游离碱的脂溶性较高脂溶性高脂溶性有利于阿片类药物转运蛋白结合力非离子化 未结合的药物易向组织弥散脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度 10 11 药代动力学 生物转化及消除 生物转化多数在肝脏 唯有瑞芬例外1相 氧化 还原 2相 结合反应部分药物代谢产物具有活性消除 肾脏 12 各个药物的药代动力学特点 吗啡 水溶性 肺首过效应较小离子化程度高 80 90 进出血脑屏障缓慢 起效缓慢 20 40 和血浆白蛋白结合肝脏内生物转化 肾脏消除Morphine 3 glucuronide M3G 90 无镇痛作用 甚至有吗啡拮抗作用可以解释吗啡的个体差异和吗啡抵抗Morphine 6 glucuronide M6G 10 激动 受体的效能强于吗啡体内积聚可产生并发症 尤其在肾功能不全时 13 各个药物的药代动力学特点 哌替啶 脂溶性高于吗啡 静注后肺摄取约65 离子化程度高 90 蛋白结合率较高 70 结合于血浆中的 1酸性糖蛋白在肝脏内生物转化 肾脏消除产物去甲哌替啶 Normeperidine 镇痛作用约为哌替啶的1 2毒性作用 抽搐 约为哌替啶的2倍半衰期长于哌替啶 14 各个药物的药代动力学特点 芬太尼 高度脂溶性 肺脏首过摄取75 80 与血浆蛋白结合 且很大一部分 40 被红细胞摄取在肝脏生物转化经脱羟作用和羟化代谢代谢产物为去甲芬太尼 15 各个药物的药代动力学特点 阿芬太尼 血浆蛋白结合率高达90 在生理pH下 90 以非离子化形式存在 因此快速透过血脑屏障 起效快肝脏生物转化氧化脱羟基 脱甲基 芳香环羟基化代谢产物为葡萄糖醛酸产物代谢产物几乎没有阿片活性药物代谢酶的活性有显著的个体差异 16 生理pH下 舒芬太尼pKa与吗啡相似 8 0 只有小部分 20 以非游离形式存在舒芬太尼脂溶性为芬太尼的2倍 肺脏对舒芬太尼的摄取与芬太尼相似与血浆蛋白高度结合 93 代谢途径与阿芬太尼相似 各个药物的药代动力学特点 舒芬太尼 17 高脂溶性 起效快与血浆 1酸性糖蛋白高效结合生物转化及消除血和组织中特异性酯酶水解代谢产物的效力为瑞芬的0 001 0 003倍经肾脏消除肝肾功能不全对其药代动力学无明显影响 各个药物的药代动力学特点 瑞芬太尼 18 常用阿片类药物的药代动力学参数 19 时量相关半衰期 CSHT 在一个药物输注达到稳态时 在不同输注时间后停止给药 药物浓度降低50 所需要的时间 20 常用阿片类药物的CSHT 21 适合持续静脉输注阿芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼不适合持续静脉输注芬太尼吗啡 22 阿片类药物对各系统的作用 23 心血管系统 心肌收缩力大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大哌替啶存在负性肌力瑞芬太尼可降低心肌收缩力心率哌替啶增加心率与阿托品有相似大剂量吗啡 芬太尼族药物心动过缓 24 血压通常下降 与下列因素有关心率下降交感张力下降引起的SVR下降组胺释放 吗啡 哌替啶麻醉过深合并用药 吸入麻醉药 苯二氮卓类 血管扩张药物等 25 呼吸系统 抑制通气主要降低呼吸频率抑制机体对高碳酸血症的反应 26 阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有关剂量过大年龄 老年 新生儿或婴儿合并用药 吸入麻醉药 苯二氮卓类 东莨菪碱 氟哌啶醇 可乐定不影响 疼痛肝功能不全肾功能不全 吗啡的代谢产物M6G 27 胸壁强直对通气的抑制舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼组胺释放引起支气管痉挛吗啡 哌替啶 28 中枢系统 镇痛作用不伴有意识丧失对于伤害性疼痛有效 但对神经病理性疼痛效果差阿片类药物作为麻醉药 不可预测性及不稳定性降低吸入麻醉药的MAC值阿片类药物增强异丙酚的催眠作用 29 EEG大剂量使用时可引起 波或一过性孤立性尖波大剂量芬太尼罕有癫痫样发作哌替啶可增加惊厥发生率脑血流和脑代谢通常阿片类药物降低脑氧耗及脑血流 但作用较小颅内压一般影响小大脑自动调节功能受损情况下 吗啡 0 2mg kg 或芬太尼 2ug kg 均中等程度增加ICP 30 消化系统 胃排空延迟增加胆道压力及Oddi括约肌张力恶心呕吐肠道蠕动减慢 引起便秘 31 内分泌效应 机体应激情况下会使应激激素水平增加 儿茶酚胺 抗利尿激素 氢化可的松等 并加重血流动力学的不稳定性阿片类药物可以抑制应激激素水平升高 特别是芬太尼 舒芬太尼 瑞芬太尼及阿芬太尼 对缺血性心脏病患者更有益处吗啡可以防止ACTH升高 但由于其组胺释放作用 激活肾上腺髓质释放机制 增加儿茶酚胺释放 32 其他作用 缩瞳作用体温调节与寒战 哌替啶是唯一有效中止或减弱寒战的阿片类药物瘙痒症尿储留过敏耐受性及成瘾性 33 药物相