牡丹皮的化学成分和药理作用.pdf

functions in advanced2stage cancer patients I mmunol Invest 2003 32 3 2012215 19 Hsu M J Lee S S L in W W Polysaccharide purified from Ganoderm aluciduminhibits spontaneous and Fas2mediated apoptosis in human neutrophils through activation of the phos2 phatidylinositol 3 kinase Akt signaling pathway J Leukocyte Biol 2002 72 2072216 20 W ang S Y HsuM L Hsu H C et al The anti2tumor effect of Ganoderm a lucidumismediated by cytokines released from acti2 vated macrophages and T lymphocytes Int J Cancer 1997 70 6 6992705 21 Zhang J S Tang Q G Zimmerman2kordmann M et al Acti2 vation of B lymphocytes by GL IS a bioactive proteoglycan fromGanoderm a lucidum L ife Sci 2002 71 6 6232628 22 Jiang J H Slivova V Harvey K et al Ganoderm a lucidum suppress grow th of breast cancer cells through the inhibition of Akt NF2kappa B signaling Nutr Cancer 2004 49 2 2092 216 23 M in B S Gao J J Nakamura N et al Triterpenes from the spores ofGanoderm a lucidumand their cytotoxicity against M eth2A and LLC tumor cells Chem Pharm Bull 2000 48 7 102621033 24 M in B S Gao J J Ahn EM et al New triterpene aldehydes lucialdehydesA C fromGanoderm a lucidumand their cytoto2 xicity against murine and human tumor cells Chem Pharm Bull 2002 50 6 8372840 25 YoshiyukiK M asahiko T Kim iyeB et al Antitumor and an2 timetastatic effects on liver of triterpenoid fractions ofGanoder2 m a lucidum Anticancer Res 2002 22 6A 330923318 26 Hu H B Ahn N S Yang X L Ganoderm a lucidumextract in2 duces cell cycle arrest and apoptosis in MCF27 human breast cancer cell Int J Cancer 2002 102 3 2502253 27 M au J L L in H C Chen C C Antioxidant properties of several medicinal mushroom s J Agric Food Chem 2002 50 21 607226077 28 Kim Y S Eo S K Oh K W et al Antiherpetic activities of acidic protein bound polysaccharide isolated fromGanoderm a lucidumaloneandincombinations w ithinterferons J Ethnopharmacol 2000 72 3 4512458 29 Zhang G L W ang Y H N iW et al Hepatoprotective role of Ganoderm a lucidumpolysaccharide against BCG2induced im2 mune liver injury in m ice World J Gastroenterol 2002 8 4 7282733 30 Zhao H B L in S Q L iu J H et al Polysaccharide extract iso2 lated fromGanoderm a lucidumprotects rat cerebral cortical neurons from hypoxia reoxygenation injury J Pharmacol Sci 2004 95 2942298 31 Sliva D Cellular and physiological effects ofGanoderm a lu2 cidum Reishi M iniRevM ed Chem 2004 4 8 8732879 2005209203 收稿 180 牡丹皮的化学成分和药理作用 王祝举 唐力英 赫 炎 中国中医科学院中药研究所 北京 100700 摘 要 牡丹皮来源于毛茛科植物牡丹的根皮 其主要化学成分为酚类及酚苷类 单萜及单萜苷 类 其他成分还有三萜 甾醇及其苷类 黄酮 有机酸 香豆素等 其药理作用主要有抗炎 抗菌 对 心血管系统的调节作用 中枢抑制作用 影响免疫功能等 关键词 牡丹皮 丹皮酚 芍药苷 抗炎 抗血栓 牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suf f ruticosa A ndr 干燥根皮 是中医临床常用中药之一 牡丹是 一种观赏花卉 广泛分布于世界各地 其根皮作为药 用也有悠久的历史 牡丹皮始载于 神农本草经 列 为中品 在中国具有2 000多年的药用历史 其现代 研究始见于1887年 但直到20世纪50年代 牡丹皮 的研究在化学和药理方面才有较大进展 特别是50 年代以后 研究逐步深入 分离出来大量的化合物 并且进行了药效学 代谢及毒理学研究 为牡丹皮的 临床药效和安全用药提供了有力的依据 现将牡丹 皮的化学成分和药理作用研究进行综述 为进一步 研究及开发提供借鉴 1 化学成分 从牡丹皮中分离到的成分较多 但主要成分为 酚及酚苷类 单萜及其苷类 其他还有三萜 甾醇及 其苷类 黄酮 有机酸 香豆素等 111 酚及酚苷类 酚及酚苷类是牡丹皮中含量较高的一类化合 物 主要是以丹皮酚为母核所衍生的一系列苷类化 合物 组成苷的糖只有葡萄糖 阿拉伯糖和芹糖3种 单糖 有时糖上还连接了没食子酰基 除丹皮酚与糖 缩合成苷外 没食子酸也直接与糖缩合成苷 如mu2 551国外医药 植物药分册 2006年第21卷第4期 danoside B 从牡丹皮中分离到的酚及酚苷类化合 物有 丹皮酚 paeonol 1 丹皮酚苷 paeonoside 2 丹皮酚原苷 paeonolide 3 丹皮酚新苷 api2 opaeonoside 4 suffruticosides A E 5 9 1 resacetophenones 10 2 32hydroxy242 methoxy2 acetophenone 11 3 2 32dihydroxy242 methoxy2 acetophenone 12 3 mudanoside A与B 13 14 4 部分化合物结构见图1 图1 牡丹皮中部分酚及酚苷类化合物结构 112 单萜及其苷类 单萜及其苷类化合物是牡丹皮中的一类主要化 合物 目前已分离到近20个该类化合物 它们分别 是 芍药苷元 paeoniflorigenone 15 5 芍 药 苷 paeoiflorin 16 氧化芍药苷 oxypaeoniflorin 17 苯甲酰芍药苷 benzoylpaeoniflorin 18 苯甲 酰氧化芍药苷 benzoyloxypaeoniflorin 19 没食 子酰芍药苷 galloyl2paeoniflorin 20 1 没食子酰 氧化芍药苷 galloyl2oxypaeoniflorin 21 1 paeon2 isuffrone 22 6 paeonisuffral 23 6 mudanpio2 side A I 24 32 4 7 32O2methylpaeonisuffral 33 5 该类化合物主要是芍药苷元及其类似物与 葡萄糖缩合而成的单萜苷类 葡萄糖上还可以连接 苯甲酰基和没食子酰基 该类化合物性质不稳定 容 易形成互变异构体 如paeonisuffral是以互变异构 体 3 1 形式存在的 部分化合物结构见图2 113 三萜 甾醇及其苷类 牡丹皮中所含的三萜 甾醇类成分不多 目前只 报道了7个化合物 分别为mudanpinoic acid A 白 桦脂酸 betulic acid 白桦脂醇 betulin 齐墩果 酸 3 232dihydroxy2302norolean212 20 29 2dien2 282oic acid 2谷甾醇 胡萝卜苷等 114 其他成分 从牡丹皮中还分离到了槲皮素 2 62羟基香豆 素 5 没食子酸 苯甲酸 对羟基苯甲酸 反式咖啡酸 硬脂酸酯及腺苷等成分 2 药理作用 211 抗炎 抗菌 牡丹皮的甲醇提取物 水或正丁醇提取物给动 物灌胃 对大鼠角叉菜胶性足肿 甲醇提取物对小鼠 腹腔内色素渗出均有显著抑制作用 其主要成分丹 651国外医药 植物药分册 2006年第21卷第4期 皮酚灌胃或腹腔注射对角叉菜胶 蛋清 甲醛 组胺 52羟色胺和缓激肽致大鼠足肿 二甲苯致小鼠耳廓 肿胀及醋酸和内毒素所致腹腔毛细血管通透性升 高 均有显著抑制作用 牡丹皮和丹皮酚的抗炎作用 图2 牡丹皮中的单萜及其苷类化合物结构 不依赖于垂体2肾上腺系统 其机制可能是多方面 的 与直接对抗炎症介质 抑制白细胞游走及抑制前 列腺素E2 PGE2 的生物合成等有关 8 牡丹皮的甲 醇提取物和水煎剂对佐剂性关节炎也有显著的抑制 作用 牡丹皮体外对痢疾杆菌 伤寒杆菌 副伤寒杆 菌 大肠杆菌 变形杆菌 绿脓杆菌 百日咳杆菌 霍 乱弧菌 金黄色葡萄球菌 溶血性链球菌和肺炎球菌 等有不同程度的抑制作用 牡丹皮中抗病毒的活性 成分为1 2 3 4 62五没食子酰基葡萄糖 50 牡丹 叶煎剂对痢疾杆菌 绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌有 显著抑制作用 其主要有效成分为没食子酸 丹皮酚 体外也有抗真菌作用 牡丹皮在体外对铁锈色小芽 孢菌等10种皮肤真菌有一定抑制作用 212 调节心血管系统 1 抗血栓形成和抗动脉粥样硬化 在9名健康 人的临床试验中 每日口服牡丹皮提取物3 g 连续 7 d 结果对ADP 胶原和肾上腺素诱导的血小板凝 集有显著抑制作用 血小板凝集时产生的血栓素B2 TXB2 也明显减少 在健康人血小板悬浮液中加 入不同浓度的牡丹皮水提物 能抑制血小板的 HHT和TXB2的产生 122HETE产生亢进 对凝血 酶激活血小板膜中花生烯酸的游离无明显影响 但 能抑制HHT TXB2的产生 并能使122HETE产生 亢进 以上结果说明牡丹皮水提取物的作用机制不 是通过影响血小板膜中的花生烯酸的游离 磷脂酶 反应 及从PGH2生成TXA2 血栓素A2合成酶反 应 而是抑制从花生烯酸至PGH2的环氧化酶反 应 给家兔静脉注射丹皮酚50mg kg 能抑制凝血 酶诱导的血小板凝集 当质量浓度为50 100 200 g mL时在体外能产生同样的抑制作用 使血小板 内cAM P含量升高 并能抑制凝血酶诱导的大鼠血 小板52HT释放 呈量效关系 另外 丹皮酚 苯甲酰 芍药苷 苯甲酰氧化芍药苷对内毒素 胶原 ADP诱 导的大鼠和人的血小板凝集有抑制作用 内毒素可 激活内因性及外因性的凝固程序 产生调理素 使纤 维蛋白凝固 丹皮酚 芍药苷 氧化芍药苷可使凝固 时间延长 即抗调理素作用 苯甲酰芍药苷 苯甲 酰氧化芍药苷也有使凝固时间延长的倾向 氧化芍 药苷 苯甲酰氧化芍药苷 苯甲酰芍药苷对红细胞膜 有较强的稳定作用 以上资料表明 牡丹皮抗血栓形 成包括多种作用机制 给家兔腹腔注射丹皮酚100 mg kg 每日一次 连续6周 可显著抑制食饵性动 脉粥样硬化斑块形成 肉眼仅见血管内膜脂点和脂 751国外医药 植物药分册 2006年第21卷第4期 纹 无斑块形成 但对血清脂蛋白中胆固醇含量的影 响不明显 2 抗心肌缺血 给犬静脉注射牡丹皮水煎醇沉 提取液或其粉针剂 可使因结扎冠脉引起的心外膜 电图N2ST及22ST段变化有明显改善 并能降低心 肌耗氧量 增加冠脉流量和降低心输出量 3 抗心律失常 牡丹皮水煎醇沉提取液能抑制 体外培养的大鼠心肌细胞团的动作电位幅度 动作 电位时程及0相最大上升速率 Vmax 这种抑制作 用随药物浓度升高而加强 丹皮酚能显著抑制体外 培养幼鼠心肌细胞搏动频率 丹皮酚可显著抑制正 常心肌细胞的快相和慢相45Ca摄取 对钙反常心肌 细胞对45Ca的摄取也有显著抑制作用 Ca2 内流减 少 可使心肌细胞免受钙超载的损伤 丹皮酚可使 Cap细胞内过氧化脂质含量降至正常水平 9 4 降压 牡丹皮水煎液静脉注射 可使麻醉犬 的血压下降27 50 作用持续5 60m in 给犬 口服牡丹皮水煎液 连续2周 可使实验性肾型或 原发型高血压明显下降 其收缩压与舒张压下降幅 度均在4 kPa以上 并能持续8 25 d 丹皮酚给肾 型高血压犬口服 第10天开始降压 持续9 14 d 丹皮酚灌胃对肾性高血压大鼠也有降压作用 213 中枢抑制 丹皮酚腹腔注射能明显抑制小鼠自主活动及咖 啡因所致活动亢进 显著延长环己巴比妥的睡眠时 间 腹腔注射或灌胃明显抑制小鼠醋酸扭体和压尾 反应 表明有镇痛作用 对正常小鼠体温和伤寒 副 伤寒杆菌所致发热有明显降温和解热作用 腹腔注 射能明显对抗戊四氮 士的宁 烟碱和电休克所致惊 厥 丹皮酚磺酸钠腹腔注射对小鼠也有明显镇痛 降 温和解热作用 临床试验表明 丹皮酚磺酸钠注射后 5 m in可出现镇痛作用 有效镇痛时间约 2 h 长期 使用未见成瘾 电生理研究表明 丹皮酚对中脑网状 结构 丘脑下部激活系统及皮质反应通路有影响 与 其催眠 镇静作用有关 214 调节免疫功能 牡丹皮甲醇提取物 丹皮酚及所含单萜苷类给 雄性小鼠口服 能增强肝脏枯否氏细胞吞噬碳粒的 作用 增加腹腔浸出液的细胞数 与阳性对照网状内 皮系统激活剂酵母多糖一样 能明显缩短体内碳粒 廓清时间 即使网状内皮系统功能处于低下状态 牡 丹皮亦能使其恢复 肝肺中吞噬细胞的吞噬功能增 强 故牡丹皮可能有激活免疫系统的作用 丹皮总苷 TGM 对由刀豆蛋白A Con A 诱导的T淋巴细胞增殖和分泌 以及由脂多糖诱导 B淋巴细胞和腹腔巨噬细胞增殖和分泌功能具有浓 度依赖性双相免疫调节作用 TGM还具机能依赖 性调节小鼠体液免疫和细胞免疫的作用 10 215 保肝 TGM对CCl4和D2Gal2N所致小鼠血清AL T 和A ST的升高 促进损伤组织血清蛋白含量增加 和肝糖原合成增加 降低损伤的肝匀浆脂质过氧化 物丙二醛 MDA 的含量 提高血清和肝脏谷胱甘 肽过氧化物酶 GSP2Px 活力 清除体内有害自由 基 增强机体抗氧化作用 并缩短CCl4中毒小鼠腹 腔注射戊巴比妥钠后的睡眠时间 增强解毒能力 因 此认为TGM具有肝脏保护作用 11 13 216 毒性 牡丹皮提取物给雄性W istar大鼠和ddY小鼠 灌服后 其LD50大于6 g kg 大鼠腹腔注射10 20 m in呈镇静状态 自主运动抑制 ET腹部着地 12 h内全部死亡 小鼠给予相同剂量的牡丹皮提取物 后 10 m in始与大鼠的反应相同 死亡前2 3 m in 内强直性痉挛 6 h全部死亡 丹皮酚的急性毒性较低 小鼠静脉注射 腹腔注 射和灌胃的LD50分别为196 781和3 430 mg kg 主要中毒症状有中枢抑制 体温下降 死前翻正反射 消失 将丹皮酚溶于50 花生油中给小鼠灌胃的 LD50为419 g kg 给小鼠腹腔注射丹皮酚油剂的 LD50为735mg kg 丹皮酚磺酸钠的LD50为619 g kg 注射丹皮酚磺酸钠后 小鼠活动减少 30m in后 出现抽搐 竖尾 翻正反射消失 呼吸频率降低 最后 呼吸终止而死亡 给大鼠腹腔注射丹皮酚磺酸钠 250 500 750 mg kg 共30 d 对肝 肾功能均无明 显影响 各脏器无异常病理改变 大剂量组大鼠的胃 黏膜出现水肿 但无溃疡发生 给家兔静脉注射丹皮 酚磺酸钠60 200 mg kg 共30 d 结果与此相同 另外 未发现该药有致畸作用 参考文献 1 M asayuki Y Em iko U A tsuhiro K et al Galloyl2oxypaeoni2 florin suffruticosides A B C and D five new antioxidative glycosides and suffruticoside E a paeonol glycoside from Chinese moutan cortex Chem Pharm Bull 1992 40 8 22482 2250 2 L in H C Two novel compounds fromPaeonia suff ruticosa J Nat Prod 1998 61 3 3432346 3 L in H C Chern H M Phytochem ical and pharmacological study onPaeonia suff ruticosa isolation of acetoophe2 nones Chin Pharm J 1991 43 2 1752177 4 Ding H Y W u Y C L in H C et al Glycosides fromPaeonia 851国外医药 植物药分册 2006年第21卷第4期 suff ruticosa Chem Pharm Bull 1999 47 5 6522655 5 吴少华 马云保 罗晓东 等 1 丹皮的化学成分研究 1 中草药1 2002 33 8 679 680 6 M asayuki Y Em iko U A tsuhiro K et al Aboslute stereo2 structures of paeonisuffrone and paeonisuffral two new labile monoterpenes from Chinese moutan cortex ChemPharm Bull 1993 41 3 6302632 7 L in H C Ding H Y W u T S et al Monoterpene glycosides fromPaeonia suff ruticosa Phytochem istry 1996 41 1 2372 242 8 巫冠中 杭秉茜 杭静霞 等1 丹皮的抗炎作用1 中国药科大学学 报 1990 21 4 222 225 9 唐景荣1 丹皮酚对钙反常培养心肌细胞的保护作用1 中国中药 杂志 1991 16 9 557 10 王斌 葛志东 周爱武 等1 丹皮总苷体外对三类免疫细胞功能 的影响1 中国药理学通报 1999 15 1 63 65 11 梅俏 魏伟 许建明 等1 丹皮总苷对化学性肝损伤保护作用机 制1 中国药理学通报 1999 15 2 176 178 12 梅俏 魏伟 许建明 等1 丹皮总苷对小鼠化学性肝损伤的影响1 安徽医科大学学报 1999 34 2 86 88 13 高本波 徐叔云 戴俐明1 丹皮总苷和白芍总苷的细胞保护作用 的比较研究1 安徽医科大学学报 1991 26 3 234 2005210210 收稿 特别报道 181 欧盟首例传统植物药注册成功及其给国人的启示 祝国光 罗瑞芝 全欧中医药学会联合会 芬兰 奥陆 90500 欧洲植物药产品委员会 Comm ittee on Herbal M edicinal Products CHM P 主席Keller K 博士 在2006年3月的欧洲自我医疗 工业 协会 Euro2 pean self2M edication Industry 的会议上告知 德 国药审当局 GfA rM 已批准通过Kolsterfrau公 司传统植物药Klosterfrau M elisana R的注册 这是 欧盟官方自法令2004 24 EC颁布后 以传统植物 药名义注册的首例药物 根据笔者与该公司的对话 M elisana R 已在德国使用了180多年 现已基本在欧 洲各国都有销售 11Kolsterfrau公 司 与Klosterfrau M elisana R简介 M CM Klosterfrau V ertriebs GmbH公司成立 于1826年 是由修女M aria Clemectin M artin创始