后基因组时代遗传学.doc

后基因组时代遗传学的发展趋势及重要进展生命科学与技术学院 生物工程摘要：从遗传学的提出到现在已经一个多世纪之久，其在医学和其他领域发挥的作用也越来越明显，进入后基因组时代之后，遗传学的发展速度更是惊人，尤其在医学领域，已经占据了无可取代的地位。关键字：后基因组时代，遗传学，进展，趋势1990 年人类基因组计划正式启动，经过13年的努力，人类基因组序列图绘制成功及人类基因组计划的所有目标全部实现参考文献.吴建平.简明基因工程与应用M.北京: 科学出版社,2005:230-231。人们迎来一个崭新的时代后基因组时代，即在基因组静态的碱基序列逐步清楚之后转而对基因组进行动态的生物学功能研究.后基因组时代转基因小鼠在生命科学中的研究进展.。科技的进步同时也带动的生物科学的一大重要分支遗传学的快速发展，从1900年Mendel定律的重新发现以来，遗传学大体经历了三个发展阶段：细胞遗传学阶段：1910年Morgan发表果蝇的性连遗传到1941年G.W.Beadle和E.L.Tatum发表关于链孢霉营养缺陷型研究结果之前，建立遗传的染色体学说。微生物遗传学阶段：1941年G.W.Beadle和E.L.Tatum发表关于链孢霉营养缺陷型研究结果开始到1961年Jacob和 Monod发表大肠杆菌关于乳糖操纵子模型为止。以微生物为材料，研究基因的精细结构、化学本质、突变机制及调控等。分子遗传学阶段：1953年J.D.Watson和F.Crick提出了DNA分子双螺旋结构模型到现在，从分子水平研究遗传学。今天，在后基因组时代，遗传学已是一门成熟的、非常有活力的学科，被认为是现代生物学的核心。现代遗传学的发展非常迅速，特别是在高等真核生物包括人体的发育、细胞分化、记忆、衰老及信号转导等分子机制的研究，以及结构基因组和功能基因组研究方面，几乎每年都有突破。1.重要进展：1.1人类基因组草图的绘制2000年6月26日人类基因组国际组织及参与该项目的各国科学家宣布：人类基因组的工作草图（含以上人体碱基对的位置信息）已绘制完成，并于一年之后的2001年6月，科学家将完成全部基因测序工作，拿出完成图。此外，模式生物酿酒酵母的 全序列分析已经完成；全基因组序列分析还应用于其它生物或微生物的基因组研究，如在人类病原微生物的全序列分析中，部分已完成或已接近完成；已建立了一些分离和克隆新基因的技术方法等.舒薇,郭勇. 人类基因组及后基因组研究进展及其应用与开发研究现状. 生物技术通报,2000,4:1-4.。1.2 DNA测序技术的多元化2005年454公司首推划时代的新一代测序仪，从而引发了测序市场上454、Illumina、ABI等公司在新一代测序技术上的比拼高潮。也正是这种你追我赶，让绘制人类全基因组图谱由过去的耗费数亿美元和13年时间，骤然缩短到如今SOLID3运行一次即获得50GB可定位测序数据。1.3 iPS细胞研究的兴起:2006年8月，Yamanaka小组将24种转录因子排列组合导入小鼠成纤维细胞，最终确定最少有4种转录因子组合Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4 即可将成纤维细胞重编程为IPS细胞，2007年1112月，Yamanaka小组和Thomson小组先后将人的体细胞重编程为iPS细胞这之后iPS细胞的研究和关注度呈爆炸式增长，且取得了一些突破性进展，如建立了疾病特异的人iPS细胞、借助转座子介导的转基因方法高效制备了virus-freeiPS细胞以及成功地从所获得的iPS细胞中移除先前导入的转录因子基因在利用特定小分子化合物的情况下，更少的外源基因导入即可高效率获得iPS细胞，这向制备无遗传修饰的iPS细胞方面迈出了一大步，此外，亦建立了大鼠和猴的iPS细胞系 .申红芬,姚志芳,肖高芳等.诱导性多潜能干细胞(iPS cells)现状及前景展望. 生物化学与生物物理进展, 2009,36(8):950-960.。1.4 第一颗人造精子的诞生2008年春天，世界上第一颗人造精子诞生在英国纽卡斯尔大学生命中心的B119号实验室里。2009年7月8日，伊朗籍生物学家纳耶尼亚教授和他的团队，通过一篇论文宣布，他们利用人体胚胎干细胞培育出了“世界首创的人造精子”.李景.第一颗人造精子的诞生.。1.5 人造生命的诞生2010年5月20日美国一家名为克雷格文特尔研究所的私立科研机构的研究人员报告说，他们培育出第一个由人工合成基因组控制的细胞，他们将人工合成的细菌的脱氯棱糖棱酸(DNA)植入另一种无核细菌体内最终使植入人造DNA的细菌重新表达并开始自我繁殖。这是人类向人造生命迈出的关键一步，其意义在于新生命体的诞生完全可以人为地“创造”，而不是一定要通过“进化”来完成.雷毅.人类在扮演上帝?人造生命的深层解读.。2.发展趋势结合近几年遗传学的研究动态及成果，可以发现其研究主要集中在医学方面，也形成了遗传学的一个重要分支医学分子遗传学，因此相信在以后的几年甚至几十年里遗传学的主流趋势一定是朝着医学方面。医学分子遗传学(Medical Molecular genetics)是在人类遗传学基础上发展起来的一门新兴学科。它运用分子生物学技术，从DNA水平、RNA水平及蛋白质水平对人类遗传性疾病或疾病的遗传因素进行研究，揭示基因突变与疾病发生的关系，建立在分子水平上对遗传性疾病和遗传相关性疾病的预防、诊断和治疗的方法 .吴超群.医学分子遗传学进展. 中国优生优育,2009,15(3):144-152.。2.1 生物芯片技术的日益完善核苷多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是人类基因组中一类十分重要的DNA序列多态型式。可以相信人类个体表型(包括疾病的易感性)差异是由包括SNP多态性在内的基因型差异决定的。寻找疾病相关的SNP位点成为人类基因组计划应用的重要途径之一。全基因组疾病相关研究的数据提供了大量潜在的疾病SNP标签，可以用于单基因遗传性疾病的诊断和多基因疾病的遗传易感性评估。原则上所有的疾病都有可能进行分子诊断，要达到此目标尚需做大量的工作。基因芯片(DNA chips)，蛋白质芯片(protein chips)，纳米微流芯片(Labonchips)等高通量微量化技术的日新月异发展，使分子诊断日臻完善和简化。通过一张小小的芯片可以同时检测几十种，甚至几百种疾病的遗传易感性，并可以用于疾病的分子诊断。但目前的生物芯片研究还刚刚开始，预计不久的将来，许多人们还将从生命体中学习更多的东西，集成到生物芯片中来，发展出使生物活性更强、检测灵敏度更高、更为精密和灵巧的分析器件 7-.陆祖宏.后基因组时代的微阵列生物芯片技术.化学传感器,2005,25(2).。2.2 表观遗传学在肿瘤研究上的应用表观遗传学(epigenetics)是研究在不改变DNA序列的情况下基因表达发生改变的机制，以及这种改变在有丝分裂和减数分裂过程中如何遗传给子代的。近几十年来表遗传学（epigenetics或译成表观遗传学）异军突起，成为主流医学生物学的重要研究领域，尤其在肿瘤表遗传学研究中更是取得了重大进展，弥补了传统遗传学研究之不足 .薛开先.遗传学发展的回顾与表遗传学的异军突起.中国肿瘤外科杂志2011,3(1):1-10.。人们对肿瘤发生发展的认识已经不限于染色体变异和基因突变这个机理，表观遗传调控与肿瘤的关系日益受到重视。，通过对DNA甲基化模式的研究，人们发现许多种类的癌细胞都有着异常的DNA甲基化行为，肿瘤抑制基因常常被过量地甲基化而导致失去活性，而基因的DNA序列并不发生变化。由此种种，科学家意识到，“表观遗传修饰”也是细胞癌变的一个重要原因。从基因序列变异与表观遗传因素的结合来探索肿瘤这种多基因复杂性疾病发生的机理，可能对正确认识癌症等人类重大疾病具有更为重要的意义。2.3脐带血在临床医学上的应用1993年，美国Rubinstein建立了世界上第一个脐带血库，此后，脐带血库在全世界快速兴起。据统计，目前全球主要国家已建立100多家公共脐带血库和超过300家的自体脐带血库.石美君,郝静.脐带血储存的相关法律问题浅析. 医学与哲学(人文社会医学版)2011,32(8):52-54.。近年来的研究证明脐带血同骨髓一样，来源于中胚层；脐血中的干细胞，目前发现有造血干细胞和间充质干细胞2种.MassonS,Harnson DJ,PlevdsJN,et a1Potential of hematopoietic stem cell therapy in hepatology:a critical reviewStem Cells,2004,22(6):897-907。目前临床上采用脐带血移植治疗的疾病已经达到80余种，治疗的患者(包括儿童、成人)全世界已超过6000例.Tse W,Laughlin MJUmbilical cord blood transplantation:a new Alternative option.Hematology Am Soc Hernatol Educ Program,2005(3):77-83.。已有的资料表明，脐带血移植的主要优势是：短时间即可提供和进行移植；移植物抗宿主病的发生风险及严重程度较低，能容许较大程度的HLA不合；传播病毒感染性疾病，如人巨细胞病毒、EB病毒