中草药微量活物质识别与获取关键技术与应用.doc

项目名称：中草药微量活性物质识别与获取关键技术与应用申报奖种：科学技术进步奖完成单位：中国医学科学院药物研究所,北京科莱博医药开发有限责任公司完成人：庾石山,石建功,张东明,于德泉,陈晓光,张建军,王珂,申竹芳,马双刚, 屈晶,林生,徐嵩,李勇,吕海宁,李创军项目简介: 寻找中草药有效成分一直是现代中草药研究的核心。我们发现，某些中药的个别微量成分显示出显著的药理活性与独特的化学结构。然而，这些微量成分是否是有效成分、能否代表该中药的特定功效呢？为此，我们在国家首批973计划项目、国家“重大新药创制”重大专项、国家自然科学基金重点项目等5项课题支持下，历经13年，围绕中药微量药效成分的寻找、获取、评价、确定等关键问题开展研究，取得了以下研究成果：1. 建立了中草药微量活性物质识别、评价与获取的系列关键技术建立了中草药大规模样品快速制备技术，组合闪式色谱快速剔除杂质和常量成分、富集微量成分技术，微量活性物质识别、锁定与获取技术，实现了中草药微量活性成分的高效识别、快速锁定和定向获取，为揭示中草药微量活性物质在中药（复方）中的关键药效作用，以及进一步全面、系统地认识中草药药效物质提供了强有力的技术支撑。2.获得了50余种中草药的微量成分及其组分，包括400余个微量化合物，其中活性化合物100余个，活性组分5个。有6个微量活性化合物被国际权威期刊Nat.Prod.Rep.(IF:10.1)遴选为热点报道，其入选代表本领域的国际领先水平。3.发现了10种中草药的20余种（类）微量关键药效物质。如天麻，过去一直认为其镇静催眠有效成分为天麻素（含量千分之二），但我们发现，其关键药效物质为微量成分天麻腺苷，含量虽仅为百万分之四，但药效是天麻素的1000倍；单刀根散瘀消肿的药效物质不清楚。我们从中获得的微量间苯三酚类新结构化合物Lysidisides A和B显示了强的血管内皮保护作用，并呈现良好的量效关系，为创制新型的治疗心脑血管疾病药物提供新的源头分子。这些关键药效物质的发现为中药新药创制奠定了基础，开辟了中草药研究的新领域。4.遴选出5个创新药物先导化合物和5个中药有效组分，其中2个先导化合物和1个有效组分获国家重大新药创制重大专项支持，获临床研究批件1个。在基于微量活性物质的创新药物研究中起到了引领和示范作用。获国家发明专利8项，国际专利1项（美国、加拿大等7国授权）。发表论文98篇，其中SCI论文83篇，包括在国际天然药物领域TOP5的杂志33篇，如Org. Lett., J. Nat. Prod., Phytochemistry等；他引600余次，其中Chem. Rev., Nat. Prod. Rep.等国际顶级综述性杂志引用40余次，10篇代表性论文他引227次，单篇最高他引58次。3种创新药物实现了技术转让，合同金额6600万元；13家中药企业应用本成果建立的技术，解决了中成药中微量药效物质的阐明、微量毒性成分质量控制及限度检查等以往难以解决的问题，保证了产品质量，其中2家企业的代表性产品年销售额由1700余万元增加至1.7亿元。本成果解决了中草药微量药效物质高效识别、快速锁定与定向获取的技术难题，科学诠释了中草药微量药效物质的关键作用，开辟了中药研究的新领域，丰富了对中药药效物质的认识，具有重要的理论意义与应用价值。授权发明专利目录： 知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人授权发明专利茵芋甙在制备预防、治疗肾功能不全药物中的应用.中国ZL200310100220.32006-05-17265063中国医学科学院药物研究所张东明；陈晓光；杨敬芝；李燕授权发明专利圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途.中国ZL200410034068.82010-01-27593706中国医学科学院药物研究所；北京协和药厂张东明；陈晓光；杨敬芝；李燕；郑旭光授权发明专利圆锥绣球有效部位、其制备方法及其组合物与用途.中国ZL200910254316.22011-06-29802807北京协和药厂；中国医学科学院药物研究所张东明；陈晓光；杨敬芝；李燕；郑旭光授权发明专利用于防治老年痴呆的天麻植物提取物及制备方法.中国ZL200510128785.12011-01-19729741北京科莱博医药开发有限责任公司王珂；石建功；刘晔；赵立敏；张猛；谭晓川授权发明专利丁二酸衍生物酯类治疗痴呆症的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)美国US7557089B22009-07-07/中国医学科学院药物研究所张建军；石建功；王亚芳；张丹；高梅；杨永春；黄胜阳授权发明专利丁二酸衍生物酯类治疗痴呆症的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)俄罗斯20051242752008-08-272334524中国医学科学院药物研究所张建军；石建功；王亚芳；张丹；高梅；杨永春；黄胜阳授权发明专利丁二酸衍生物酯类治疗痴呆症的用途(The use of succinate derivative esters for the treatment of dementia)日本48802232011-12-092004-562475中国医学科学院药物研究所张建军；石建功；王亚芳；张丹；高梅；杨永春；黄胜阳授权发明专利13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途中国ZL20108 0000786.72010-03-021264543中国医学科学院药物研究所庾石山；陈晓光；吕海宁；刘振佳；徐嵩；马双刚授权发明专利含有丁二酸衍生物酯类化合物凹舌兰提取物在制备用于治疗痴呆症的药物中的用途中国ZL200710084699.42010-05-26627224中国医学科学院药物研究所张建军；石建功；王亚芳；张丹；高梅；杨永春；黄胜阳授权发明专利丁二酸衍生物酯类化合物在制备治疗痴呆症的药物中的用途.中国ZL200380107864.32008-08-27422745中国医学科学院药物研究所张建军；石建功；王亚芳；张丹；高梅；杨永春；黄胜阳承诺：上述知识产权用于报奖的情况，已征得未列入项目主要完成人的权利人（发明专利指发明人）的同意。主要论文著作目录： 1. Hu You-Cai, Wu Xian-Fu, Gao Song, Yu Shi-Shan*, Liu Yue, Qu Jing, Liu Jing, Liu Yun-Bao. Novel phloroglucinol derivatives from the roots of Lysidice rhodostegia. Org. Lett. 2006, 8 (11): 2269-2272. 2. Wang, Su-Juan; Lin, Sheng; Zhu, Cheng-Gen; Yang, Yong-Chun; Li, Shuai; Zhang, Jian-Jun; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*. Highly Acylated Diterpenoids with a New 3,4-Secograyanane Skeleton from the Flower Buds of Rhododendron molle. Org. Lett. 2010, 12(7), 1560-1563 3. Fu, Hui-Zheng; Luo, Yong-Ming; Li, Chuang-Jun; Yang, Jing-Zhi; Zhang, Dong-Ming*. Psidials A-C, Three Unusual Meroterpenoids from the Leaves of Psidium guajava L. Org. Lett. 2010, 12(4), 656-659 4. Liu, Ming-Tao; Lin, Sheng; Wang, Ying-Hong; He, Wen-Yi; Li, Shuai; Wang, Su-Juan; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. Two novel glycosidic triterpene alkaloids from the stem barks of Machilus yaoshansis. Org. Lett. 2007, 9(1), 129-132 5. Wang, Yin; Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Li, Shuai; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. A unique highly oxygenated pyrano4,3-c2benzopyran-1 6-dione derivative with antioxidant and cytotoxic activities from the fungus Phellinus igniarius. Org. Lett. 2005, 7(9), 1675-1678 6. Liu, Yuan-Yan; Li, Jian-Bei; He, Jiu-Ming; Abliz, Zeper; Qu, Jing; Yu, Shi-Shan*; Ma, Shuang-Gang; Liu, Jing; Du, Dan. Identification of new trace triterpenoid saponins from the roots of Panax notoginseng by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009, 23(5), 667-679 7. Li, Chuang-Jun; Zhang, Dong-Ming*; Luo, Yong-Ming; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Lu, Yang. Bis-sesquiterpenes and diterpenes from Chloranthus henryi. Phytochemistry 2008, 69(16), 2867-2874 8. Li, Yuan; Zhang, Dong-Ming*; Li, Jian-Bai; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Luo, Yong-Ming. Hepatoprotective sesquiterpene glycosides from Sarcandra glabra. J. Nat. Prod. 2006, 69(4), 616-620 9. Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Zhou, Guang-Xiong; Yang, Yong-Chun; Li, Yan; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*. Phelligridins C-F: Cytotoxic pyrano4,3-c2benzopyran-1,6-dione and furo3,2-cpyran-4-one derivatives from the