苯扎贝特与他汀联用对比仅用他汀在伴DM的ACS患者疗效对比.docx

仅用他汀类药物VS苯扎贝特与他汀类药物联合用药在糖尿病(DM)合并急性冠状动脉综合症(ACS)患者方面的比较Robert Klempfner, MDa,b,c、Ilan Goldenberg, MDa,b,c、Enrique Z. Fisman, MDd、Shlomi Matetzky, MDb,c、 Uri Amit, MDc、Joseph Shemesh, MDa、 和Alexander Tenenbaum, MD, PhDa,b,c,d,* 患有急性冠状动脉综合症（ACS）的糖尿病（DM）患者即使使用他汀类药物进行治疗其在出现主要不良心血管事件（MACE）方面也会具有很高的风险。尚未针对采用苯扎贝特与他汀类药物联合用药治疗对患有急性冠状动脉综合症的糖尿病患者的影响进行过具体的研究。本研究的目的是为了评价参加以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究（ACSIS）的糖尿病患者所采用的联合用药疗法与其30天主要不良心血管事件之间的相关性。本项研究的研究人群包括2000、2002、2004、2006、2008和2010年以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究中所招募的出院时存活且使用了他汀类药物的3063名糖尿病患者。其中，225 (7.3%) 名患者在出院时采用了苯扎贝特和他汀类药物联合用药的疗法，而2,838 (92.7%) 名患者仅采用了他汀类药物进行治疗。主要不良心血管事件是根据包含死亡、心肌梗塞复发、心肌缺血复发、支架血栓、缺血性中风和紧急血管再生的复合衡量指标而定义的。其中采用联合用药疗法的患者中有8%出现了30-天主要不良心血管事件，而仅采用他汀类药物进行治疗的患者中的数据为14.2%（p = 0.01）。采用联合用药疗法的患者中的原始1年死亡率和30-天再入院率也相对低得多：分别为4.0%比8.1% (p = 0.03)和13.3%比21.6% (p = 0.003)。进行多变量分析发现采用联合用药疗法是30-天主要不良心血管事件风险降低的单独预测指标，其优势比为0.56 (95%置信区间为0.34到0.92)，相应的相对风险降低率为44%。总之，在出现急性冠状动脉综合症后在使用他汀类药物进行治疗的同时也使用苯扎贝特的糖尿病患者的30-天主要不良心血管事件风险要显著低一些。还有同时有显示30-天再入院率和1-年死亡率得到改善的信号。爱思维尔公司2014年版权所有。保留所有权利。(美国心脏病学杂志，2014;113:12-16) 急性冠状动脉综合症相关具有很高的后续出现主要不良心血管事件的风险，而患有糖尿病的患者的风险尤其要高一些。1-6 在急性发病期后与糖尿病相关主要不良心血管事件发生率显著升高的情况表明多种机制在此起着重要的作用，这些机制包括过度氧化应激、炎症反应增强、以及有纤维蛋白原及C反应蛋白浓度升高及血小板机能亢进的促凝血状态。3,7-9 及早开始采用他汀类药物进行治疗是对急性冠状动脉综合症患者进行治疗的基础之一。但是，虽然几乎所有急性冠状动脉综合症患者都在使用他汀类药物对进行治疗，仍然有很多的主要不良心血管事件复发的情况发生，尤其是，很多糖尿病患者的残余心血管风险仍然很高。苯扎贝特过氧化物酶增生物激活型受体配体，它具有提高 高密度脂蛋白胆固醇浓度及降低胰岛素抗性、血糖浓度、三酸甘油酯、全身炎症标记物和纤维蛋白原浓度的能力。10-18 因为具有这种能力，苯扎贝特可被用作用于降低出现急性冠状动脉综合症的糖尿病患者中的残留心血管风险的可能候选药物。但是，尚未针对采用苯扎贝特对患有急性冠状动脉综合症的糖尿病患者的可能影响进行过具体的研究。本研究的目的是为了评价参加以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究（ACSIS）的糖尿病患者所采用的苯扎贝特与他汀类药物联合用药疗法与其30天主要不良心血管事件之间的相关性。此外，还对30-天再入院率和1-年死亡率进行了评价。位于以色列特拉维夫市市特拉维夫市大学赛克勒医学院附属的a心脏康复研究所、bLeviev心脏研究所、和c以色列特哈休莫夏巴医学中心心脏病预防学会;和d以色列霍隆市心血管糖尿病学研究基金会。草稿收稿于2013年4月30日。修订版草稿收稿于2013年8月14日。披露信息请见第15页。*通讯作者电话：972-3-5302578; 传真:972-3-5735029.电子邮件地址：altenenpost.tau.ac.il (A. Tenenbaum).方法本项研究的患者为2000、2002、2004、2006、2008和2010年以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究中所招募的患者。有关以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究注册的详细信息之前已经进行过报道。19表1研究人群的基线特征和副发病变特征仅使用他汀类药物苯扎贝特和p值(n = 2,838)他汀类药物(n = 225)年龄（岁）65.3 11.360.3 11.60.0001体质指数（kg/m2）28.31 4.630 4.60.0001体重（kg）80.1 14.486.6 15.30.0001女性828 (29.2)59 (26.2%)0.35高血压2,038 (72%)176 (78%)0.046当前抽烟者782 (28%)84 (37%)0.002过往抽烟者623 (22%)59 (26%)0.16之前中风史302 (11%)22 (9.8%)0.68慢性肾功能衰竭434 (15%)38 (17%)0.52外周血管性疾病383 (14%)28 (12%)0.65典型胸痛2,034 (72%)180 (80%)0.01非典型胸痛561 (20%)45 (20%)0.99ST段升高1,096 (39%)69 (31%)0.04数据以平均值 SD 或数字（百分比）的形式来表示。表2 住院期间心脏介入治疗和实验室检查值特征仅使用他汀类药物苯扎贝特和p值(n = 2,838)他汀类药物(n = 225)冠状动脉旁路手术145/2,833 (5.1%)13/225 (5.8%)0.667经皮冠状动脉介入治疗1,158/2,511 (46.1%) 107/205 (52.2%)0.093仅血管造影术487/2,225 (21.9%)40/180 (22.2%)0.917血压收缩压(mm Hg)146.40 29.4146.50 23.90.960血压舒张压(mm Hg)81.58 16.482.57 13.90.380心率（每分钟心跳次数）84.40 20.481.85 18.20.07血糖（mg/dl）202.25 93.9203.02 97.70.916总胆固醇(mg/dl) 181.33.27 47.9197.84 49.60.0001HDL-C(mg/dl)40.25 13.634.92 8.90.0001DLD-C(mg/dl)103.63 38.2101.78 44.20.575三酸甘油酯（mg/dl）176.24 179.5374.0 259.5 126 mg/dl (7 mmol/L)的记录或使用任何类型的糖尿病药理治疗的情况而作出的。高血压的诊断是根据在登记参加本项研究之前所报道病史、病历、和/或有两次患者血压140/90 mm Hg的记录或使用高血压治疗药物进行治疗的情况而作出的。已经告知所有参加研究的机构中参加研究的医生都需要使用这些统一的诊断标准。 我们研究的主要研究终点为30天主要不良心血管事件率（根据包含30天所有原因死亡、心肌梗塞复发、心肌缺血复发、支架血栓、缺血性中风和紧急血管再生的复合衡量指标而定义）。其次级研究终点为30-天再入院率和1-年死亡率。 采用版本号为19的SPSS（伊利诺斯州芝加哥市SPSS公司提供）进行了统计学分析。类别变量以百分比的形式表示，而连续变量以平均值 SD的形式表示。采用卡方检验和费希尔精确检验对类别变量进行比较并对连续变量进行了未配对方差分析。采用Kaplan-Meier法获得了存活曲线，并采用对数秩检验对存活曲线进行了未调整比较。 为了判定仅在出院时采用苯扎贝特和他汀类药物联合用药与仅使用他汀类药物相比是否是30天主要不良心血管事件的一项单独说明变量，在针对如下预先规定的变量：年龄、性别、抽烟状态、高血压、慢性肾功能衰竭，进行了调整的情况下进行了多变量逻辑回归分析。结果以95%置信区间的优势比的形式来表示。所有检验都是双向检验，p值如65岁1.321.04-1.660.020女性1.261.00-1.580.048高血压1.110.86-1.430.413当前抽烟者0.880.68-1.160.377慢性肾功能衰竭1.120.84-1.490.436采用苯扎贝特和他汀类药物联合用药疗法的患者与仅采用他汀类药物治疗的患者相比的原始1年死亡率和30-天再入院率也显著较低：分别为4.0%比8.1% (p = 0.03)和13.3%比21.6% (p = 0.003)。Kaplan-Meier分析（图1）显示1年随访期的累计存活可能性（根据发生时间）在采用苯扎贝特和他汀类药物联合用药疗法的患者中要比仅采用他汀类药物治疗的患者中显著较高，两个治疗组间的事件率在早期即开始区分开来（随访期的整体差异对数秩检验p = 0.03）。进行的多变量分析（表5）发现采用联合用药疗法是因急性冠状动脉综合症发病而入院后30-天主要不良心血管事件风险降低的单独预测指标，其优势比为0.56 (95%置信区间为0.34到0.92)，相应的相对风险降低率为44%。我们的研究模型中与随访期主要不良心血管事件单独风险相关的其它重要变量为女性和年龄65岁。讨论我们的研究的主要研究结果是在急性冠状动脉综合症发病后既使用了他汀类药物又使用了苯扎贝特进行治疗的糖尿病患者中的30天主要不良心血管事件风险和再入院率要较低一些。这些糖尿病患者中的1年死亡率与仅采用他汀类药物进行治疗组相比也显著较低。患有糖尿病是急性冠状动脉综合症发病后缺血性病变复发和出现死亡的最强单独预测变量之一3,5,20,21。因急性冠状动脉综合症而入院的患者中的糖尿病流行率非常高3。在出院时存活且使用他汀类药物进行治疗的以色列全国急性冠状动脉综合症调查研究参与患者中的发病率为34.1%。Donahoe等22通过包括62036例患者的11项单独临床研究的合并数据证明糖尿病独自即使得非ST段升高心肌梗塞之后的30天死亡率升高78%，使ST段升高心肌梗塞后的30天死亡率升高40%。现在，使用他汀类药物进行治疗已经是冠状动脉疾病的治疗和预防的强制性基础疗法，尤其是在患有急性冠状动脉综合症的患者中23,24 。尽管如此，虽然几乎所有急性冠状动脉综合症都会使用他汀类药物进行治疗，但是仍然存在很高的残留心血管疾病风险，尤其是在糖尿病患者中。苯扎贝特能够显著提高高密度脂蛋白胆固醇的浓度；降低血浆三酸甘油酯、游离脂肪酸、小低密度脂蛋白颗粒、残留、血糖和胰岛素抗性；并诱导胸部动脉和腹部动脉出现动脉粥样硬化斑块逆转10-15,17,25。此外，苯扎贝特具有重要的与纤维蛋白原相关的性质和抗炎效果。采用苯扎贝特进行治疗可以降低纤维蛋白原浓度并降低全身炎症的其它标记物，例如肿瘤坏死因子、白介素-6、和C反应性蛋白13,14,16-18。在我们的分析研究中的糖尿病患者通常具有动脉粥状硬化症的典型脂特性（高密度脂蛋白胆固醇浓度低而三酸甘油酯浓度高）。在采用当前所具有的贝特类药物（吉非罗齐、苯扎贝特和非诺贝特）所进行的所有5项随机对照试验中，其在患有动脉粥状硬化症患者中的益处非常显著，而在其它亚组中则没有什么给人印象深刻的效果11。此外，在他汀类药物出现前时代的临床试验中发现，苯扎贝特在患有代谢综合症和/或动脉粥状硬化症的患者中具有疗效10,26,27。当前的全国胆固醇教育项目成人治疗组III指南建议，在单独采用他汀类药物进行治疗不能充分达到脂控制目标的所有患者中均考虑采用贝特类药物和他汀类药物联合用药治疗的方法28。虽然具有很好的理论背景，但是采用苯扎贝特和他汀类药物联合用药治疗尚几乎没有任何坚实的结果数据支持：仅有1项小型随机对照临床研究16和2项观察研究19,29。尚未在出现急性冠状动脉综合症的糖尿病患者中对苯扎贝特对主要不良心血管事件的可能影响进行任何具体的研究。因此，我们的观察研究数据可在此问题方面提供重要的初始观点。虽然我们是在预先规定号的前瞻性全国范围调查研究的背景下对苯扎贝特与他汀类药物联合用药治疗与糖尿病患者中的临床事件之间的关系进行了评价，但是我们的研究并不是一项随机对照型试验，所以我们并不能够排除可能能够导致出现临床结果中所观察到结果改善的其它因素。因此，在使用我们的研究结果时应小心注意，这些研