运动神经元病.ppt

运动神经元病 MotorNeuronDisease 概述 运动神经元病 MND 是一种累及脊髓前角 脑干和皮质运动神经元的进行性神经变性性疾病 在欧洲 MND也被称为Charcot病 在美国 MND又叫做LouGehrig sDisease 历史回顾 1848年法国医学家FrancoisAran报道了一种新的综合征 表现为进行性肌无力和肌萎缩 他在1850年共报道类似病例11例 并称之为进行性肌萎缩 PMA 当时推测其可能属于肌肉疾病 1853年Craveilhier对Aran报道的一例PMA予以尸检 发现脊髓有病变 稍后 Fromann和Dumenil的研究亦支持此观点 并发现PMA可伴有延髓麻痹 而BernargLuys则报道PMA有明确的脊髓前角变性 1874年Charcot依据20例临床病例和5例尸检资料 报道PMA伴有脊髓后侧部病变 明确提出了肌萎缩侧索硬化症 ALS 的概念 自此以后 ALS又被称为Charcot病 20世纪30年代后期 美国著名棒球运动员LouGehrig因患ALS而退出棒球界 从此以后ALS方被社会广泛重视 并在美国被称为 LouGehrig病 1933年著名神经病学家Brain提出运动神经元病 MND 的概念 20世纪初至第二次世界大战后 陆续发现西太平洋地区高发的ALS及ALS 帕金森 痴呆综合征 1955年Kurland和Mulder首先报道了家族性ALS fALS 1969年Lambert率先提出了ALS电生理诊断标准 1991年Siddiqul等首次发现少数fALS的致病基因与22q22 1 22 2连锁 2年后有人报道这些病人的缺陷基因是超氧化物歧化酶1 SOD1 基因 关于MND和ALS的命名及其病因认识经历了100多年的发展过程 也对神经病学的发展起了很大的推动作用 不断的提出假设 不断的证明和不断的批判才有了今天对该病的丰富认识 流行病学 大样本的人群流行病学研究表明 ALS的发生与年龄 性别 种族和地理区域有关 病例对照和队列研究则显示 ALS与遗传 职业和毒物接触有密切联系 另外 三种类型的ALS 散发性 家族性 西太平洋型ALS 在临床表现上大致相同 但流行病学和病理学特征不同 可能与各自不同的发病机制有关 各地统计概况 国家与地区发病率患病率Sweden2 6 10万4 8 8 5 10万England2 2 10万7 0 10万France1 3 10万7 7 10万Spain1 0 10万3 5 10万USA1 2 2 4 10万6 4 10万China4 5 7 9 10万Taiwan1 6 10万HongKong0 31 10万0 95 10万Japan3 0 10万Japan Kii 55 10万96 194 10万WesternNewGuinea147 10万1300 10万 散发性ALS 频率 年发病率 0 2 2 4 10万患病率 0 8 7 3 10万全球发病率呈现从北到南逐渐递减的趋势起病年龄 发病率随年龄的增加而增高高峰在55 75岁起病年龄越小 生存期越长 性别 男 女 1 4 2 5 1年龄增加差异减小种族 在美国 白人的发病率 其他人种病程 平均为3年 31 43月 而冰岛为84 96月有15 30 的患者 5年 家族性ALS fALS占全部ALS的5 10 遗传方式主要为常染色体显性遗传 但也有隐性遗传的报道 常染色体显性遗传病人的平均起病年龄为47岁 而且受父母的影响 fALS病人的存活期平均为1 2年 仅25 的病人可存活5年 西太平洋地区的ALS高危区 发病率比其他地区高50 150倍 主要集中在3个高发地区 马里亚纳群岛中的关岛 Rota岛和Tinian岛上的Chammorro族居民 日本本州Kii半岛的Hobara和冲绳地区的日本村民以及生活在新西几内亚南部群岛和印度尼西亚Auyu和Jakai居民 临床类似 但常伴有帕金森综合征和痴呆 病理上出现神经纤维缠结 近40年 发病率降低了1 6 1 11 流行病学研究提示高发病率和遗传及环境因素有关 病因 谷氨酸兴奋毒性遗传神经生长因子缺乏自身免疫失调毒物和过氧化物自由基使神经细胞膜受损 临床表现 上运动神经元症状下运动神经元症状运动技巧障碍肌萎缩肌力减退 轻 肌力减退 中 重 肌张力增高肌张力减低腱反射增强腱反射减弱假性球麻痹真性球麻痹伸性痉挛肌肉痛性痉挛病理征阳性肌束颤动 临床表现 肌无力 约占50 最初无力的部位 上肢 50 下肢 40 上下肢 10 近端 33 远端 66 垂足步态 手精细运动不能 上运动神经元损害引起的肌力减退程度较轻 自诉的 无力 不一定代表肌力明显减退 而是多重功能减退或障碍的综合表现 包括运动速度的减慢 协调功能下降 容易疲劳 运动范围减少以及技能功能丧失 上运动元损害时上肢伸肌 下肢屈肌肌群的肌力减退较明显 临床表现 球麻痹 30 声音改变 构音障碍 吞咽困难舌肌萎缩 舌肌纤颤 面部肌肉无力 临床表现 痛性痉挛 9 早期出现 呈全身性 见于安静状态下 尤其是夜间 也可见于肌肉收缩或牵张时 肌肉痉挛是一个明显的重要体征 常见于疾病早期 多与运动功能障碍相伴 在10 的病例诊断中有提示价值 临床表现 肌肉萎缩 5 尤多见于双手 是少数患者的首发征象 束颤 4 肌僵 肌强直 1 极少见情况下 患者行走时双下肢僵硬伴强直 呼吸困难 1 神经系统体检 1 周围神经变性症侯群 累及脊髓前角运动神经元运动减少 肌力减退 肌束颤动 肌肉萎缩 全手萎缩 猿型 手非神经根型 不对称分布 2 锥体束症侯群 累及皮质运动神经元非肌萎缩区域反射亢进虽有肌萎缩但仍有反射存在肌张力增高偶见痉挛步态可见巴彬斯基征 3 延髓症侯群 累及延髓运动神经元言语问题 发音不清 构音障碍 吞咽问题 唾液积存 下咽困难 呼吸症侯群 强哭强笑 常伴有下颌发射亢进 舌肌萎缩伴有舌肌纤颤 排除体征 如有排除体征存在 可毫不例外地排除ALS诊断 因此 它于前述诊断体征同样重要 包括 感觉障碍 痛性痉挛属于运动症状 括约肌障碍植物神经功能障碍眼肌运动障碍痴呆 某些与痴呆相关的ALS类型例外 临床辅助检查 提示ALS存在 阳性诊断 的检验和有助于把ALS与其他疾病区别开来的检验 鉴别诊断 都是必要的 目前没有能确定诊断的检验 诊断主要依靠临床 检验在于支持临床 阳性诊断 只有肌电图有助于阳性诊断 肌电图可用于 显示去神经支配现象收缩时运动单位明显减少 呈单运动电位或混合相 而波幅明显增高 时程延长 甚至为巨大电位 有纤颤波和正锐波 确定肌肉是否存在临床病灶排除根性病灶分布测定运动神经传导速度 早期正常 后期轻度下降 此时肌反应已有明显的波幅减退 排除运动传导阻滞 阻滞提示多灶性运动神经病的可能 排除感觉纤维病损 与周围神经病鉴别要点 传统的肌电图 神经传导速度 单纤维肌电图 巨肌电图 扫描肌电图主要是评价下运动神经元损害的情况 而经颅磁刺激运动诱发电位可用于评价上运动神经元损害的程度 实验室检查 实验室检查并不能有助于作出阳性诊断 但可排除类似ALS的其他疾病 如甲亢 甲旁亢 运动性异常球蛋白血症神经病 抗GM1抗体和铅中毒 所有患者均应进行全血细胞记数和生化筛查 包括血沉 自身抗体 甲状腺功能 蛋白电泳 维生素B12和叶酸及梅毒血清试验 这些检查可排除引起运动神经元障碍和与MND共存的其他疾病 有时也有必要进行更加特异的检测如氨基己糖苷酶A或B hexosaminidaseA B 水平检查和肯尼迪综合征雄激素受体基因突变筛查 CSF检查无特异改变 若发现蛋白浓度偏高或有细胞学反应则需另作诊断 化学标记物 已在ALS中测定了多种化学标记物 ALS患者脑脊液中测出的谷氨酸水平偏高 但变异度也很大 且与对照组数值有明显重叠 同样 其他标记物对本病也没有特异性和敏感性 因此也不能作为疾病标记物 也许将来能测定变性神经元产生的特异性蛋白或肽链 如神经微丝 但目前还未能应用 基因检测家族性患者中约1 5检出SOD1基因突变 该基因编码铜锌超氧化物歧化酶 Cu ZnSOD 它的作用是清除细胞内自由基 这个基因的确定促进了用基因法检测某些家族性病例 对于SOD1突变的家族也可进行临床前遗传咨询 非家族病史患者中约有1 2 存在SOD1基因突变 1 的散发病例可检出神经纤维基因突变 而迄今正常对照组中未见到类似改变 神经影像学技术用于鉴别诊断 排除局部病灶 特别是颈髓水平病变 如颈关节脊髓病或环枕畸形 ALS的影像学表现 CT MRI可有脑和脊髓萎缩的表现皮质脊髓束的MRI高信号 17 60 T2加权高信号 多见于女性 年轻人 上运动神经元损害突出 以及病史短 进展快的病人 新皮质的MRI低信号 T2加权低信号 主要位于两侧的中央前回 少见 运动神经元病的诊断 诊断MND主要依据临床 其他辅助检查可提供支持证据 世界神经病学联盟1990年制定了ElEscorial标准 以一座西班牙修道院命名 这一标准根据机体不同部位临床体征有无 允许诊断用增加确定性的术语 怀疑 可能 很可能和确定 ALS的诊断标准 必须具备 LMN病变证据 临床 电生理或神经病理检查 UMN病变证据 临床检查 1个或多个病变区域内 症状或体征呈进行性发展 病史或检查 注 病变区域的定义脑干 颈髓 胸髓 腰骶髓UMN 上运动神经元 LMN 下运动神经元 不应具备 可由其他疾病过程解释的LMN或UMN变性的电生理改变可由神经影像学证实的其他神经疾病可解释的临床体征和电生理改变 ALS诊断分类 临床确诊 3个区域的UMN LMN体征临床拟诊 至少2个区域的UMN LMN体征 且UMN出现在LMN损害的基础上 临床拟诊 实验室支持 只有1个区域的UMN LMN体征 或1个区域的UMN体征 至少2个肢体的EMG检查显示LMN损害 通过神经影像或临床及实验室方法排除其他疾病 临床可能 只有一个区域的UMN LMN体征或2个及2个以上区域的UMN体征 或LMN体征出现在UMN体征基础上 而又无证据支持 临床拟诊 实验室支持 必须排除其他疾病 诊断ALS必须排除 感觉系统体征括约肌障碍视觉异常自主神经功能不良帕金森氏病阿尔采莫痴呆类ALS综合征 支持ALS诊断的证据有 一处或多处束颤EMG神经元性改变运动感觉传导速度正常 远端运动潜伏期可延长 无传导阻滞 运动神经元病的亚型 肌萎缩侧索硬化症 散发型ALS 家族性ALS 进行性脊肌萎缩症进行性延髓麻痹原发性侧索硬化症幼年型远端肌肉萎缩症肯尼迪综合征 肌萎缩侧索硬化症 AmyotrophicLateralSclerosisALS 散发型ALS平均发病年龄60岁左右 以颈膨大的前角病损最多见 故多从手肌无力开始 然后累及整个上肢和肩部 双下肢呈痉挛性瘫 影响延髓肌和躯干肌出现吞咽和呼吸困难 肌萎缩侧索硬化症 AmyotrophicLateralSclerosisALS 家族性ALS是常染色体显形遗传 临床表现相同 但发病比散发性的ALS早10 15年 平均起病年龄47岁 有一半病人先从腰膨大前角开始 然后发展到全身 男女发病率相同 病程较短 约3年 另外 与散发性ALS不同 家族性ALS有少年型 18 50岁都可能患病 已证实2号染色体上的异常与少年型有关 进行性脊肌萎缩症 ProgressivespinalmuscularatrophyPSMA 大多数患者均先侵犯脊髓颈膨大的前角细胞 出现一侧或两侧手小肌无力和萎缩 甚至呈爪型手 然后无力蔓延至前臂 上臂和肢带 有明显肌束震颤 肌张力减低 键反射减低和消失 少数从腰膨大开始 此型病程进展较缓慢 多半不会侵犯呼吸及吞咽的肌肉 不易有呼吸衰竭的问题 与遗传关系密切 它是最常见的常染色体隐性遗传性疾病之一 是由于survivalmotorneurongene SMN1 突变所致 进行性延髓麻痹 progressivebulbarpalsy 多中年后起病 以进行性延髓麻痹症状为首发和主要表现 女性多于男性 真性和假性球麻痹症状往往并存 病程发展迅速 通常在症状出现两三年内 由于本身疾病造成的呼吸肌麻痹 循环衰竭 肺部感染而死亡 原发性侧索硬化症 primarylateralscleosis 本型少见 病程进展缓慢 可存活10余年或更长 常先侵犯下胸段的皮质脊髓束 出现双下肢上神经元性瘫痪 若颈段和两侧皮质脑干束受累 则有上肢的上运动神经元性瘫痪和假性球麻痹表现 幼年型远端肌肉萎缩症JuvenileDistalMuscularAtrophy JDMA 肌肉病变有选择性 主要侵犯C7 C8 和T1支配的肌肉 以手掌远端肌肉萎缩为主 终其一生 也只是两手掌的肌肉萎缩 不会发展成全面的肌肉萎缩症 肯尼迪综合征 Kennedysyndrome 该病是x性连隐性遗传的延髓脊髓运动神经元病 起病年龄15 60岁 但在30 40岁多见 病初先有两下肢的痉挛感 以后逐渐出现双下肢无力和萎缩 然后累及上肢 面部 延髓肌和全身肌 主要呈四肢近端的肌萎缩 有明显的肌束颤动 痛性痉挛和震颤 面下部肌肉萎缩明显 键反射减退或消失 病程进展缓慢 生存寿命不受影象 有明显的内分泌障碍 男性患者乳房女性化 睾丸发育小 不育症和糖尿病 脊柱前凸 血清CPK可增高 EMG呈神经源性肌萎缩 有些肌肉为失神经支配 运动传导速度正常或减慢 本病认为和X 染色体长臂远端 雄激素受体基因中有异常扩大的三核苷酸串联复制序列有关 类似ALS症状的其他疾病 颈关节脊髓病或腰椎管狭窄症多灶性运动神经病运动性异常球蛋白血症神经病根性神经病脊髓灰质炎后遗症良性束颤包涵体肌炎甲亢性肌病或甲状旁腺功能亢进铅中毒 ALS的诊断常要进行一系列排除过程 常见的误诊包括腕管综合征 肘部尺神经压迫 颈髓病或腰椎管狭窄 因为缺少特异体征 ALS总是应当作为可能的诊断考虑 诊断本病 尤其是作出 确定 诊断 意味着悲观的预后 因此鉴别诊断格外重要 治疗 对MNDs的治疗包括病因治疗 对症治疗和各种非药物治疗 当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸 神经营养因子 抗氧化剂和自由基清除 新一代钙通道阻断剂 抗凋亡 基因治疗及神经干细胞移植 曾经试用过神经节苷酯 cronassial 干扰素 促甲状腺素释放激素 TRH 眼镜蛇毒 co