TEP工艺验证方案.docx

TEP工艺验证方案起草： 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日审核： 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日 部门： 部门： 年 月 日批准： 部门： 部门： 年 月 日 实施日期： 年 月 日凯华制药有限公司2003年9月目录1 产品介绍2 验证介绍2.1 验证目的2.2 验证范围2.3 验证类型2.4 验证日期与相关批号2.5 验证小组成员及职责3 工艺相关配套设备、设施3.1 概述3.2 设备3.3 计量仪器3.4 水系统3.5 精烘包4 工艺及关键工艺参数4.1 工艺简介4.2 工艺流程图、溶剂流程图4.3 关键工艺参数、关键原料讨论4.4 关键工艺参数、关键原料一览表5 质量和收率标准5.1 关键原料质量标准5.2 中间体质量标准5.3 成品质量标准5.4 收率标准6 其他验证相关内容6.1 取样方案6.2 稳定性考察方案6.3 偏差及处理6.4 人员培训6.5 供应商审计7 验证合格判定8偏差及处理9验证结果的审核、评价、批准或拒绝10 附件1 产品介绍TEP是我司生产的外用滴眼剂，主要用于青光眼的治疗。其结构如下：本品是一全合成药物，化学反应步骤为两步。本品于2002年7月年在我司研发中心开发成功，2003年5月顺利通过中试生产，计划在近期进行工艺验证后正式投入商业化生产。生产车间为102车间，预计批量为40KG左右。本品的开发情况详见附件APPENDIX1：“TEP实验室小试报告（CW-DEV-TEP-001）”和附件APPENDIX2：“TEP中试报告（CW-DEV-TEP-002）”。2 验证介绍2.1验证目的通过对生产TFP工艺的在车间进行商业化规模的完整验证，确认该工艺的稳定性和可靠性，确保用该工艺生产的TFP符合其质量标准。2.2验证范围该工艺验证的范围包括从起原料TFP-1到最终得到符合质量标准TFP的全过程。具体包括：氢化、缩合、重结晶、干燥、打粉、包装入库。需要全程跟踪关键原料、中间体、成品的质量、关键工艺参数、各步收率等，并且要进行三批成品的常温和加速稳定性考察。与本工艺相关的设备、厂房设施、水、分析仪器等的验证或确认工作，将在其他文件中体现。2.3 验证类型在本验证方案起草、审核、批准后，将按照该方案首次进行三个批号的生产和验证工作。该验证属于前瞻性验证。2.4 验证日期与相关批号20031007：2003年9月20日2003年10月04日20031008：2003年10月10日2003年10月24日20031109：2003年10月31日2003提11月14日2.5 验证小组成员及职责姓名职位/部门职责质量部监审核、批准验证方案，审核并批准（或拒绝）最终的验证结果。QA经理协调整个验证工作，并负责审核并批准与本验证相关的文件、方案及措施等。负责指派合适人员全程监督整个验证过程。负责确认相关人员的培训到位。QC经理负责与本验证相关的所有分析工作，分析方法的验证工作，负责确认相关分析人员的培训到位。生产部经理负责起草或审核工艺、工艺验证方案和报告，负责整体协调验证过程中与生产有关的所有事宜。车间主任负责起草或审核工艺、工艺验证方案和报告，负责验证过程中与生产有关事宜的具体协调、指导工作。负责确认相关操作人员的培训到位。设备部负责人负责与本验证相关的设备设计、购买、改造、确认等工作。计量人员负责与本验证相关的所有分析、计量仪器的校验。仓库负责人负责与本验证相关的所有物料的接收、贮存、发放，确保库存，确认相关仓库人员的培训到位。水站工作人员负责在本验证过程中工艺用朋的生产和日常监控。供应部负责人负责与本验证相关的物料、设备、仪器的购买，与其他相关部门配合对关键原材料供应商进行审计。3 工艺相关配套设备、设施3.1 概述根据该工艺的要求，需要在验证开始之前确保设备确认、仪器校验、水系统的确认、验证和正常运作、精烘包的确认、验证和正常运作。3.2设备根据该工艺的要求，并与设备部门协商，确定附件APPENDIX11：“TFP关键确认表”中所罗列设备为关键设备，需要在正式开始工艺验证（2003年9月27日）之前完成其设备确认工作，并填写该设备确认表。3.3 计量仪器根据该工艺的要求，并与计量部门、设备部门、生产部门、分析部门等协商，要求确保需要在整个工艺验证过程中（2003年9月2003年11月），所有与本验证有关的计量仪器处于校验有效状态。附件APPENDIX12：“关键计量仪器校验合格确认表”罗列了一些关键计量仪器，在验证开始以前需要填写该表。3.4 水系统根据该工艺的要求，并与生产部门、设备部门、水站、分析部门等协商，需要确保水系统的确认、验证工作到位，整个工艺验证过程中水系统能正常运作。验证开始以前需要填写附件APPENDIX13：“水系统确认表”。3.5 精烘包根据该工艺的要求，并与生产部门、设备部门、分析部门等协商，需要确保精烘包的HVAC系统确认、洁净度验证工作到位，整个工艺验证过程中精烘包能正常运作。验证开始以前需要填写附件APPENDIX14：“精烘包确认表”。4 工艺及关键工艺参数4.1 工艺简介本工艺以TFP-1为起始原料，经过氢化、缩合两步化学反应，以及精制、干燥、打粉等步骤，最后包装入库。原料TFP-1在氢气作用下，以PD/C为催化剂进行还原，过滤后以盐酸酸化，浓缩、洁净后获得中间体TFP-2；TFP-2碱化后，与另一原料TFP-3缩合，结晶后析出TFP粗品，并用自来水进行淋洗甩滤；TFP粗品用乙醇-水进行重结晶，并用乙醇洗涤滤饼，经干燥、打粉后获得TFP成品。本工艺目前批量为40KG左右。精制、干燥、打粉、内包装等步骤都在洁净度为100，000级的精烘包内完成。本工艺使用的设备都为专用设备，使用的的溶剂包括乙醇和DMSO，这些溶剂都没有进行回收再利用。参见附件APPENDIX13：TFP工艺规程（CW-SOP-TFP-001-002）4.2 工艺流程图、溶剂流程图参见附件APPENDIX4：TFP工艺流程图，附件APPENDIX5：TFP溶剂流程图。4.3 关键工艺参数、关键原料讨论4.3.1 第一步：氢化工艺描述：将，乙醇，钯炭投入500-L不锈钢压釜中，开启搅拌。排真空至（），充入氢气至，如此用氢气置换三次。加热至，开始向高压釜通氢气，保持温度，压力。随时补充氢气来保持压力。当不再需要氢气来维持压力时，终止反应。整个反应历时小时。排空残留的氢气，反应液降温至室温，过滤去除钯炭。将反应液移入500L搪玻璃反应罐。用1N 盐酸调节反应液PH值到4，1N盐酸用量大约为2L。浓缩反应液（）直到溶剂被蒸出。反应液降温至，放置小时。离心至干，得白色滤饼TFP-2。关键原料论述：TFP-1是本工艺的起始原料，同时它也是构成成品TFP的主要片段之一。从以往实验室小试、中试以及生产情况来看，TFP-1中存在的杂质比较稳定，并且都能在下面的反应中被除去，不会参与反应生成其它新的杂质。但是如果TFP-1生产工艺发生变化而使其杂质情况发生变化，对成品的影响就是未知数，因此，将该原料列为关键原料，需要对该产品质量统计、供应商审计，固定供应商和生产工艺。该步反应的其他原料只要控制其质量符标准就对工艺没有影响，不作为关键原料。关键工艺参数论述：氢化反应的温度和压力属于该步反应的关键参数。这两个参数是保证反应能快速顺利进行并且不造成安全问题的基础。温度或压力过低，将使反应进行缓慢且不彻底，影响中间体TFP-2的质量和收率；但如果压力过高，从安全生产的角度来讲会有隐患，同时，这两个参数在实际生产操作中比较不容易控制，需要全程仔细监控，避免过高或过低。氢化反应时间“小时“不是关键参数，衡量氢化反应完全的标准是在不通氢气的条件下反应罐的压力不随时间变化而降低。“小时”只是给出一个时间范围，是否达到该时间范围取决于对氢化反应的温度和压力的控制是否到位。但建议在本验证过程中仍然统计该参数，观察其波动范围，作为间接考察关键参数氢化反应的温度和压力的指标之一。结晶温度和时间“小时”不是关键参数，因为其不影响中间体的质量，只是影响收率，同时，这两个参数也比较容易控制和测量。但建义在本验证过程中仍然统计该参数。其它的工艺参数都比较容易控制和测量，并且不会对产品的质量造成直接的影响，因此不作为关键参数，也不需在本验证中进行统计分析。4.3.2 第二步：缩合工艺描述：将上步制得的TFP-2（以干品计）和投入500L搪玻璃反应罐中，开启搅拌，用调节PH至11，氢氧化钠用量大约为2L。搅拌下在反应罐中加入TFP-3（摩尔比），碳酸钠，碘化钾。加热至，保温反庆不少于10小时。将反应液降温至，静置小时。甩滤，其间用共饮用水彻底淋洗滤饼三次并甩干。得白色TFP滤饼，约为。关键原料论述：TFP-3是本艺的关键原料。由于生产工艺的问题，该原料中存在一些同系物，主要是多一个的化合物，见下图。由于该杂质与TFP-3具有非常相似的反应性能，因此会与TFP-2发生反应并生成比较难以除去的杂质。原料TFP-3中的杂质TFP-3-CH2需要严格控制。原料TFP-3中的其它杂质，虽然有的甚至比TFP-3-CH2含量还要高，但由于可以在反应中被除去，因此只要控制其符合企业标准。原料TFP-3的的质量需要进行统计分析，供应商需要审计。该步反应的其它原料都不属于关键原料。关键工艺参数论述：缩合反应温度和时间“不少于10小时”是保证反应能快速顺利进行、获得合格TFP粗品的基础。温度过低或时间过短，反应进行就不彻底，影响TFP粗品的质量和收率；温度过高，会有副反应发生。缩合反应温度在实际生产操作中需要仔细控制，以免不必要的副反应发生，该参数是本步反应的关键参数。反应时间参数由于比较容易控制，因此不作为关键参数，但同样需要进行统计和分析。TFP-2和TFP-3的物料配比（）是一个关键配比，TFP-3过少，会造成少量TFP-2未反应；TFP-3过多，会在TFP-2的羟基位置上发生副反应。因此这两种物料的配比需要仔细控制，TFP-2的折纯需要引起注意。结晶温度和时间“小时”不是关键参数，因为其不影响中间体的质量，只是影响收率，同时，这两个参数也比较容易控制和测量。但建议在本验证过程中仍然统计该参数。其它的工艺参数都比较容易控制和测量，并且不会对产品的质量造成直接的影响，因此不作为关键参数，也不需在本验证中进行统计分析。工艺描述：把滤饼移入若干个托盘，干燥。托盘内物料不应结块，厚度不参超过2厘米。干燥小时。得白色TFP，约为。关键原料论述：无关键原料。关键工艺参数论述：本步反应的干燥工艺参数温度、时间“小时”、真空度“不小于”是关键参数，它们直接影响干燥效果，从而影响成品的质量。干燥工艺将单独进行验证，参见验证方案“CW-DV-TFP-006-00-01”工艺描述：将合格的TFP用带325目不锈钢筛的振荡过筛器过筛，操作在磨粉/过筛室进行。不能通过筛网的大的结块转入振荡过筛器重新过筛。将过筛的物料移入专用周转桶，称重。关键原料论述：无关键原料。关键工艺参数论述：无关键工艺参数。4.4 关键工艺参数、关键原料一览表根据4.3的讨论，现疳本工艺所有关键原料、关键工艺参数、或需要进行统计的非关键原料、非关键工艺参数总结如下：3 工艺相关配套设备、设施3.1 概述根据该工艺的要求，需要在验证开始之前确保设备确认、仪器校验、水系统的确认、验证和正常运作、精烘包的确认、验证和正常运作。3.2 设备根据该工艺的要求，并与设备部门协商，确定附件APPENDIX11：“TFP关键设备确认表”中所罗列设备为关键设备，需要在正式开始工艺验证（2003年9月27日）之前完成其设备确认工作，并填写该设备确认表。3.3 计量仪器根据该工艺的要求，并与计量部门、设备部门、生产部门、分析部门等协商，要求确保需要在整个工艺验证过程中（2003年9月2003年11月），所有也本验证有关的计量仪器处于校验有效状态。附件APPENDIX12：“关键计量仪器校验合格确认表”罗列了一些关键计量仪器，在验证开始以前需要填写该表。3.4 水系统根据该工艺的要求，并与生产部门、设备部门、水站、分析部门等协商，需要确保水系统的确认、验证工作到位，整个工艺验证过程中水系统能正常运作。验证开始以前需要填写附件APPENDIX13：“水系统确认表”。3.5 精烘包根据该工艺的要求，并与生产部门、设备部门、分析部门等协商，需要确保精烘包的HVAC系统确认、洁净度验证工作到位，整个工艺验证过程中精烘包能正常运作。验证开始以前需要填写附件APPENDIX14：“精烘包确认表”。4 工艺及关键工艺参数4.1 工艺简介本工艺以TFP-1为起始原料，经过氢化、缩合两步化学反应，以及精制、干燥、打粉等步骤，最后包装入库。原料TFP-1在氢气作用下，以PD/C为催化剂进行还原，过滤后以盐酸酸化，浓缩、洁净后获得中间体TFP-2；TFP-2碱化后，与另一原料TFP-3缩合，结晶后析出TFP粗品，并用自来水进行淋洗甩滤；TFP粗品用乙醇-水进行重结晶，并用乙醇洗涤滤饼，经干燥、打粉后获得TFP成品。本工艺目前批量为40KG左右。本工艺使用的设备都为专用设备，使用的溶剂包括乙醇和DMSO，这些溶剂都没有进行回收再利用。参见附件APPENDIX3：TFP工艺规程（CW-SOP-TFP-001-002）4.2 工艺流程图、溶剂流程图参见附件APPENDIX4：TFP工艺流程图，附件APPENDIX5：TFP溶剂流程图。4.3 关键工艺参数、关键原料讨论4.3.1 第一步：氢化工艺描述：将乙醇，把钯炭投入不锈钢高压釜中，开启搅拌。排真空至，充入氢气至，如此用氢气置换三次。加热至，开始向高压釜通氢气，保持温度，压力。随时补充氢气来保持该压力。当不再需要氢气来维持压力时，终止反应。整个反应历时小时。排空残留的氢气，反应液降温至室温，过滤去除钯炭。将反应液移入500L搪玻璃反应罐。用I1N 盐酸调节反应液PH值到4，1N 盐酸用量大约为2L。浓缩反应液直到溶剂被蒸出。反应液降温至，放置小时，离心至干，得白色滤饼TFP-2。关键原料论述：TFP-1是本工艺的起始原料，同时它也是构成成品TFP的主要片段之一。从以往实验室小试、中试以及生产情况来看，TFP-1中存在的杂质比较稳定，并且都能在下面的反应中被除去，不会参与反应生成其它新的杂质。但是如果TFP-1生产工艺发生变化而使其杂质情况发生变化，对成品的影响就是未知数，因此，将该原料列为关键原料，需要对该产品质量统计、供应商审计，固定供应商和生产工艺。为关键原料。关键工艺参数论述：氢化反应的温度和压力属于该步反应的关键参数。这两个参数是保证反应能快速顺利进行并且不造成安全问题的基础。温度或压力过低，将使反应进行缓慢且不彻底，影响中间体TFP-2的质量和收率；但如果压力过高，从安全生产的角度来讲会有隐患。同时，这两个参数在实际生产操作中比较不容易控制，需要全程仔细监控，避免过高或过低。氢化反应时间“小时”不是关键参数，衡量氢化反应完全的标准是在不通氢气的条件下反应罐的压力不随时间变化而降低。“小时”只是给出一个时间范围，是否达到该时间范围取决于对氢化反应的温度和压力的控制是否到位。但建议在本验证过程中仍然统计该参数，观察其波动范围，作为间接考察关键参数氢化反应的温度和压力的指标之一。结晶温度和时间“小时”不是关键参数，因为其不影响中间体的质量，只是影响收率，同时，这两个参数也比较容易控制和测量。但建议在本验证过程中仍然统计该参数。其它的工艺参数都比较容易控制和测量，并且不会对产品的质量造成直接的影响，因此不作为关键参数，也不需在本验证中进行统计分析。4.3.2 第二步：缩合工艺描述：将上步制行的TFP-2（以干品计）和投入500搪玻璃反应罐中，开启搅拌，用1N 氢氧化钠调节PH至11，氢氧化钠用量大约为2L。搅拌下在反应罐中加入碳酸钠，碘化钾。加热至，保温反就不少于10小时。将反应液降温至，静置小时。甩滤，其间用共饮用不彻底淋洗滤饼三次并甩干。得白色TFP滤饼，约为。关键原料论述：TFP-3是本工艺的关键原料。由于生产工艺的问题，该析料中存在一些同系物，主要是多一个CH2的化合物，见下图。由于该杂质与TFP-3具有非常相似的反应性能，因此会与TFP-2发生反应并生成比较验以除去的杂质。原料TFP-3中的杂质TFP-3-CH2需要严格控制。原料TFP-3中的其它杂质，虽然有的甚至比TFP-3-CH2含量还要高，但由于可以在反中被除去，因此只要控制其符合企业标准。原料TFP-3的质量需要进行统计分析，供应商需要审计。该步反应的其它原料都不属于关键原料。关键工艺参数论述：缩合反应温度和时间“不少于10小时”是保证反应能快速顺利进行、获得合格TFP粗品的基础。温度过低或时间过短，反应进行就不彻底，影响TFP粗品的质量和收率；温度过高，会有副反应发生。缩合反应温度在实际生产操作中需要仔细控制，以免不必要的副反应发生，该参数是本步反应的关键参数。反应时间参数由于比较容易控制，因此不作为关键参数，但同样需要进行统计和分析。TFP-2和TFP-3的物料配比是一个关键配比，TFP-3过少，会造成少量TFP-2未反应；TFP-3过多，会在TFP-2的羟基位置上发生副反应。因此这两种物料的配比需要仔细控制，TFP-2的折纯需要引起注意。结晶温度和时间“小时”不是关键参数，因为其不影响中间体的质量，只是影响收率，同时，这两个参数也比较容易控制和测量。但建议在本验证过程中仍然统计该参数。其它的工艺参数都比较容易控制和测量，并且不会对产品的质量造成直接的影响，因此不作为关键参数，也不需在本验证中进行统计分析。4.3.3 第三步-1：重结晶工艺描述：将上步制得的TFP粗品（以干品计），工艺用水和乙醇投入500L搪玻璃反应罐中，开启搅拌，升温至，保温分钟。将反应液降温至，静置小时。甩滤。其间用共乙醇彻底淋洗滤饼三次并甩干。关键原料论述：无关键原料。关键工艺参数论述：本步反应无关键工艺参数，但结晶温度和时间“小时”与产品收率有直接的关系，建议在本验证过程中仍然统计该参数。其它的工艺参数都比较容易控制和测量，并且不会对产品的质量造成直接的影响，因此不作为关键参数，也不需在本验证中进行统计分析。4.3.4 第三步-2：干燥工艺描述:把滤饼移入若干个托盘，干燥。托盘内物料不应结块，厚度不能超过2厘米。干燥小时。得白色TFP，约为。关键原料论述：无关键原料。关键工艺参数论述：本步反应的干燥工艺参数温度、时间“小时”、真空度“不小于”是关键参数，它们直接影响干燥效果，从而影响成品的质量。干燥工艺将单独进行验证，参见验证方案“CW-DV-TFP-006-00-01”4.3.5 第四步：打粉工艺描述：将合格的TFP用带325目不锈钢筛的振荡过筛器过筛，操作在磨粉/过筛室进行。不能通过筛网的大的结块转入振荡过筛器重新过筛。将过筛的物料移入专用周转桶，称重。关键原料论述：无关键原料。关键工艺参数论述：无关键工艺参数。4.4 关键工艺参数、关键原料一览表根据4.3的讨论，现将本工艺所有关键原料、关键工艺参数、或需要进行统计的非关键原料、非关键工艺参数部结如下：种类编号名称标准备注原料1TFP-1XXX关键原料，需要进行质量统计及供应商审计。2TFP-3XXX关键原料，需要进行质量统计及供应商审计。工艺参数3氢化反应温度关键工艺参数，需要进行统计分析。4氢化反应压力关键工艺参数，需要进行统计分析。5氢化反应时间非关键工艺参数，需要进行统计分析。6TFP-2结晶温度非关键工艺参数，需要进行统计分析。7TFP-2结晶时间非关键工艺参数，需要进行统计分析。8缩合反应温度关键工艺参数，需要进行统计分析。9缩合反应时间非关键工艺参数，需要进行统计分析。10TFP粗品结晶温度非关键工艺参数，需要进行统计分析。11TFP粗品结晶时间非关键工艺参数，需要进行统计分析。12TFP成品结晶温度非关键工艺参数，需要进行统计分析。13TFP成品结晶时间非关键工艺参数，需要进行统计分析。14干燥温度非关键工艺参数，需要进行统计分析。15干燥时间关键工艺参数，需要进行统计分析。16干燥真空度关键工艺参数，需要进行统计分析。物料配比17TFP-2和TFP-3的配比关键配比，需要进行统计分析。三个验证批号生产过程中以现行“TFP生产批记录（CW-BR-TFP-002-001）”为生产的原始记录。上述参数统计于附件APPENDIX15：“TFP关键工艺参数统计表”中。5 质量和收率标准为了确保本工艺能够持续稳定地生产出合格的成品TFP，对原料、中间体、成品制定了如下标准：对各部的收率也制定了如下标准：5.1 关键原料质量标准三个验证批号的上述原料质量统计表参见附件APPENDIX16：“TFP主要原料统计表”。5.2 中间体质量标准TFP-2：TFP粗品：三个验证批号的上述中间体质量统计表参见附件APPENDIX17：“TFP中间体质量统计表”。5.3 成品质量标准TFP成品：三个验证批号的成品质量统计表参见附件APPENDIX18：“TFP成品质量统计表”5.4 收率标准第一步，氢化：第二步，缩合：第三步，重结晶及干燥：总收率：三个验证批号的各步收率统计表参见附件APPENDIX19：“TFP收率统计表”。6 其他验证相关内容6.1 取样方案本验证过程中原料、中间体、成品的取样按照取样SOP“CW-SOP-QC-017-00-02”操作（附件APPENDIX6）；干燥验证的取样详见干燥验证方案“CW-DV-TFP-006-00-01”。注：除了常规的对原料、中间体、成品的取样外，在进行缩合反应的过程中，随时注意对反应液取样进行TLC分析，确保在反应终点原料点消失。根据中试的结果，该缩合反应在8小时后基本完成，10小时后可以保证完全反应，TLC分析无原料斑点。如果在验证生产过程中、工艺规定的时间范围内原料点没有如预计的消失，需要由验证小组讨论决定是延长反应时间或者直接结束反应进行后处理，或者采取其它手段进行处理。TLC分析方法参见SOP“CW-SOP-QC-025-00-01”6.2 稳定性考察方案对三批验证批号需要进行常温和加速稳定性考察，具体做法参见TFP稳定性考察方案“CW-SS-TFP-002-00-01”（附件APPENDIX7），稳定性考察数据需要随时增补入本验证所附“TFP稳定性考察统计表”（APPENDIX20）。6.3 偏差及处理在验证生产过程中发生任何偏差，要按照偏差处理SOP“CW-SMP-DMP-014-02”进行（附件APPENDIX8）。验证小组要根据偏差情况及时调整验证工作的进程。6.4 人员培训为了确保本验证工作的顺利进行，需要对相关人员进行直接针对本验证的培训。具体涉及的部门至少包括：生产部门设备部门计量部门QC部门QA部门仓储部门采购部门人员培训部门等人员培训部门需要参见培训SOP“CW-SMP-DMP-007-02”（附件APPENDIX9）制定具体的培训计划，保留培训记录。6.5 供应商审计对于本工艺使用的关键原料，或者非关键但主要原料，采购部门协同其他相关部门需要对供应商进行审计。具体操作参见供应商审计SOP“CW-SMP-DMP-009-01”（附件APPENDIX10），保留审计记录。审计合格者的原料才能使用。7 验证合格判定依据按照GMP要求进行连续三批生产，按照规定的工艺参数进行控制，其中间体及成品的收率和质量情况