肺癌标准-吴一龙.ppt

MolecularMarkerforLungCancer 吴一龙广东省肺癌研究所广东省人民医院广东省医学科学院2010 07 03 CurrentStandardPracticeafterASCO2010 2001年的疾病药物治疗 问题多多 晚期NSCLC的一线治疗 SchillerJH NEJM2002 ScagliottiGV JCO2008 2008 晚期NSCLC的二线靶向治疗 Shepherd etal 2005NEJM ESKimetal Lancet 2008 谁解达芬奇密码 BiomarkerforLungCancer 预后因子和预测因子的区别 www cancerdiagnosis nci nih gov 预后因子不管患者接受什么治疗 能判断患者预后 肿瘤复发或患者生存 概率的因素Indicatesthelikelihoodofoutcome tumourrecurrenceorpatientsurvival regardlessofthespecifictreatmentthepatientreceives 预测因子能判断治疗效果概率的因素Indicatesthelikelihoodofresponsetoaspecifictherapy 分子标志物的检测方法 蛋白表达免疫组化 IHC enzyme linkedimmunosorbentassay ELISA 基因表达assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription polymerasechainreaction RT PCR 基因拷贝数fluorescent chromogenicin situhybridisation FISH CISH 基因测序DNAsequencing othermethodspossibleforknownmutations 目前仅IHC FISH和ELISA在临床常规使用 其他方法仅限于实验室研究 关键信息 2105例患者350例有敏感突变 exon19和21 217例患者使用Tarceva有效率70 6 DCR 89 8 中位PFS 14个月 化疗5个月 中位生存时间27月 化疗11个月 女 28个月 男 16个月 西班牙Rosell研究 NEJM 2009 BR 21 临床因素不能预测EGFR的突变 Rosell etal NEJM2009 Patients Male Formersmoker Non adeno BAC SpanishLungCancerGrouptrialinadvancedNSCLCpatientswithEGFRmutations n 350 30 26 9 Female Neversmoker Adenocarcinoma GenderSmokingstatusHistology 100806040200 EGFRTKI 人群选择和不选择 EGFRTKI治疗的选择 DahabrehIJ ClinCancerRes2010 16 1 291 关于EGFR的共识 EGFR突变预测TKI单药治疗的特异性 敏感性和预测比值比 人种东亚人白人 IPASS 用得正确 杀敌IPASSSLCGNEJGSGWJTOG EGFRTKIs 双刃剑 用不恰当 伤己BR19SWOG0023TORCHIPASS 关于EGFR的共识 EGFR突变是gefitinib和erlotinib治疗晚期NSCLC的疗效预测因子 推荐对初治的晚期NSCLC进行EGFR突变的检测 并根据EGFR突变状态决定患者的治疗策略共识级别 1A目前的证据还不能确定EGFR突变是gefitinib和erlotinib治疗早期和局部晚期NSCLC的疗效预测因子 不推荐根据EGFR的突变状态来决定早期或局部晚期NSCLC的治疗选择共识级别 2B 关于EGFR的共识 推荐直接测序法作为目前EGFR突变检测的常用方法 共识级别 2B外周血EGFR突变检测可作为筛查手段共识级别 3 关于EGFR的共识 EGFR突变的预测效能优于EGFR基因拷贝数 EGFR的表达不能作为疗效的预测因子共识级别 2B DahabrehIJ ClinCancerRes2010 16 1 291 KRAS 一个分子预后和预测指标 K ras突变于腺癌中发生率为30 与吸烟相关 突变者手术预后差 Rodenhuis NEJM1987 Slebos NEJM199023个突变研究Meta分析 HR1 4 CI1 18 1 65 Mascaux BrJCancer2005Cisplatin vinorelbine辅助化疗K RAS突变患者亚组分析 K RAS突变患者无明显获益Winton NEJM2005 TSAOJCO2007 KRAS 一个分子预后预测指标 ThepresenceofKRASmutationincirculatingDNAfrompatientswithnon smallcelllungcancerisassociatedwithapooreroutcome Gautschi CancerLett2007 K ras突变肿瘤缺乏对Gefitinib或erlotinib的敏感性 Pao PLoS2005 ZhuCQetal JClinOncol2008 Jackmanetal 关于KRAS的共识 关于KRAS的共识 ORR objectiveresponserate RR relativeretio Douillard etal INTEREST JCO 2009 28 744 SATURNPhaseIIIStudy PFSbyBiomarkerStatus BruggerW etal ASCO2009 Abstract8020 KRAS突变是晚期NSCLC小分子TKI 抑制剂不能获益的预测因子共识级别 2BKRAS突变是早期NSCLC辅助化疗不能获益的预测因子共识级别 2B 关于KRAS的共识 ERCC1inNSCLC ADouble EdgedSword Simonetal Chest2005 127 978 83 ERCC1expressionisclearlylinkedtoplatinum resistanceAtthesametime itisafavorableprognosticfactorinuntreatedpatientswithearlystageNSCLC Highexpressionassociatedwithbettersurvival Possiblyduetoitsroleincancersusceptibility SurvivalDistributionFunction 0 20 40 60 80 100 120 140 Survival months ERCCI 50 94 6months ERCCI 50 35 5months P 0 01 关于ERCC1的共识 完全性切除术后的NSCLC患者 如果ERCC1阴性 能从辅助化疗中获益 而ERCC1阳性者则不能获益 预测因子 ERCC1Profiling Pharmacogenomics Coboetal JClinOncol2007 25 2747 54 Studydesign Controlarmdocetaxel cisplatin ExperimentalarmERCC1levels GENOTYPEB1docetaxel cisplatin lowERCC1mRNA GENOTYPEB2docetaxel gemcitabine highERCC1mRNA 1 2 ERCC1Profiling ResponseAccordingtoTreatmentArm Coboetal JClinOncol2007 25 2747 54 ControlvsGenotypic p 0 02 ControlvsLowGenotypic p 0 03 ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子共识级别 2BBRCA1过度表达可作为铂类耐药的预测因子共识级别 2B目前还不足以推荐检测ERCC1和BRCA1作为NSCLC的治疗依据共识级别 2B 关于ERCC1的共识 20 0 20 40 60 80 100 ShrinkageinTumorSize InverseRelationshipbetweenRRM 1Expression OutcomesafterCis Gem Bepleretal JCO2006 24 4731 7 PhaseIItrialinpatientswithlocallyadvancedNSCLCtreatedwithcisplatin gemcitabine n 35 SD PR CR Median2 85 RRM1Expression Reddotsindicatepatientswithlessthan30 tumorshrinkageisstabledisease SD andgreendotsindicatepatientswithgreaterthan30 tumorshrinkage partialremission completeremission PR CR Time months Cumulativesurvival P 0 039 7 5 7 5 RRM1是决定早期NSCLC术后生存的决定因子 预后因子 RRM1过度表达可作为吉西他宾耐药的预测因子共识级别 2B目前还不足以推荐检测RRM1作为NSCLC的治疗依据共识级别 2B 关于RRM1的共识 证据级别 3级 关于的 tubulin 共识 tubulin 阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子共识级别 2B目前还不足以推荐检测 tubulin 作为NSCLC的治疗依据共识级别 2B 关于 tubulin 的共识 TS gene beta actin 0 10 20 30 TanakaF etal PersonalCommunication SquamousSmallAdenoLargeAdenosquamous n 520 n 35 n 1352 n 99 n 22 ThymidylateSynthase TS inLungCancer TS geneExpression DTP inJapanesePopulation n 2863 关于TS的共识 TS阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子共识级别 3目前还不足以推荐检测TS作为NSCLC的治疗依据共识级别 3 患者签署基因研究知情同意书 预后好子集 预后差子集 寻找预测因子 学习集 寻找预