药物分析-8-1-2(改).ppt

第八章杂环类药物的分析 第一节吡啶类药物分析 一 基本结构与主要化学性质1 结构 本类药物均有吡啶环 吡啶 异烟肼 尼可刹米 2 性质 1 母核能与金属盐反应生成有色沉淀 2 碱性 吡啶环上氮原子具有叔胺性质 pKb 8 8 水中 非水滴定 3 异烟肼 酰肼基有强还原性 且能与羰基缩合 氧化还原滴定或比色测定 4 尼可刹米 酰胺基碱性下可水解 放出NH C2H5 2 用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定 一 开环反应 适用于a a 未取代 b 为烷基或羧基取代的 1 戊烯二醛反应 k ning反应 二 鉴别试验 2 2 4 二硝基氯苯反应 Vongerichten反应 二 酰肼基团的反应 常用的氧化剂 I2 Br2 KBrO3 AgNO3 1 还原反应 2 缩合反应 与芳醛缩合形成腙 如香草醛 水杨醛 二甲氨基苯甲醛 黄色 max 380nm 四 分解产物的反应与酸碱共热 以降解产物鉴别 用红色石蕊试纸检查 变蓝 三 形成沉淀反应吡啶环与重金属盐类 金属配合物的沉淀尼可刹米 CuSO4 NH4SCN草绿色配合物 二乙胺 三 有关物质检查 一 异烟肼中游离肼的检查1 薄层色谱法 对 二甲氨基苯甲醛 肼 成腙 显黄色 2 比浊法 加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊 二 尼可刹米中有关杂质检查 HLC 三 硝苯地平中有关物质检查 HPLC 第二节喹啉类药物一 基本结构与化学性质化学性质 1 碱性 脂环氮碱性强2 旋光性3 荧光特性 稀硫酸溶液中显蓝色荧光 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 二 鉴别反应 一 绿奎宁反应 水溶液 溴 氨试液 显绿色 二 光谱特征 紫外 荧光 红外 三 无机酸盐 硫酸奎宁的硫酸根 特征反应三 特殊杂质检查 一 硫酸奎宁中杂质检查1 酸度2 三氯甲烷 乙醇中不溶物质3 其他金鸡纳碱 HLC 二 氧氟沙星中特殊杂质反应 HPLC 第三节托烷类药物一 基本结构与化学性质 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱硫酸阿托品 氢溴酸山莨菪碱 化学性质1 水解性 酯基2 碱性 叔胺氮原子3 旋光性 二 鉴别试验 一 托烷生物碱一般鉴别试验 二 氧化反应 三 沉淀反应 四 硫酸盐与溴化物反应三 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查1 酸度 强酸弱碱盐2 易氧化物 杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色 3 其它生物碱 加氨试液不得发生浑浊 第三节吩噻嗪类药物分析 一 结构分析 共同点 1 硫氮杂蒽母核 2 含两个杂原子多环共轭体系 有UV吸收 3 S被氧化生成砜或亚砜 4 与金属离子络合 生成有色物 可比色测定 不同点 R R 取代基不同 二 鉴别1 特征的紫外吸收 具有三个峰值205nm 254nm和300nm附近 若被氧化则有四个吸收峰 可用于判断样品中有无氧化物 2 显色反应 1 2 可用于比色测定 氧化剂 H2SO4 溴水 FeCl3 H2O2 三 特殊杂质检查吩噻嗪类药物 有关物质检查 HLC主成份自身对照法控制限量 第五节苯并二氮杂卓类药物 一 结构分析 氯氮卓 1955年合成 地西泮 1959年合成 共同点 1 二氮杂卓环为七元环 环上氮原子具有强碱性 苯基的取代使碱性降低 可进行非水滴定法测定 2 UV吸收 用于含量测定 3 环比较稳定 在强酸性下水解 形成相应的二苯甲酮衍生物 可用于鉴别和比色测定 氯氮卓水解生成芳伯胺基 地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸 4 本品多为游离碱 不溶于水 而溶于甲醇 乙醇和氯仿中 二 鉴别 一 化学鉴别1 沉淀反应 有生物碱性质可与生物碱沉淀剂 碘化铋 作用2 芳伯胺基反应 氯氮卓水解生成芳伯胺基 重氮化偶合反应 3 硫酸荧光反应 本类药物 加硫酸 在紫外灯下 呈荧光 4 分解产物的反应 有机氯化物 氧瓶燃烧 氯化氢 Cl 二 紫外特征吸收和红外吸收光谱 三 薄层色谱法 三 有关物质检查 一 氯氮卓中有关物质的检验1 HLC2 HPLC 二 三唑仑中有关物质检查GC 第六节含量测定一 非水碱量法在水中碱性较弱 不能顺利地进行中和滴定 滴定突跃不明显 难以判断滴定终点 在酸性非水介质中 如HAc中 则能显示出较强的碱性 滴定突跃增大 可以顺利地进行中和滴定 1 测定方法 供试品 适量 溶剂 HAc 一般用量10 30ml 滴定剂 0 1mol LHClO4 指示剂 结晶紫 做空白试验 2 讨论 适用范围Kb 10 8有机碱盐 Kb为10 8 10 10选冰醋酸作溶剂Kb为10 10 10 12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10 12选醋酐作溶剂 HA不同 对滴定反应的影响也不同 HAc中酸强度不相同HClO4 HBr HCl H2SO4 HNO3 其它弱酸 有机弱碱的盐的滴定 置换滴定 即用强酸 HClO4 置换出与生物碱结合的较弱的酸 HA a 氢卤酸盐的测定 氢卤酸gHAc中酸性较强 对滴定有影响 排除方法 加入过量的HgAc2 gHAc溶液 b 硫酸盐的测定 以硫酸奎宁的测定为例 直接滴定法注意硫酸盐的结构 正确判断反应的摩尔比 两个N原子喹啉N 属于芳环族N 碱性较弱喹核N 属于脂环族N 碱性较强 在水中硫酸是二元酸 能够解离出两个氢离子 即 在冰醋酸中硫酸是一元酸 能够解离出一个氢离子 即 奎宁与硫酸结合时 一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合 即 滴定反应如下 3HClO4 用HClO4直接滴定硫酸喹宁时 摩尔比是1 3 用HClO4直接滴定硫酸阿托品 硫酸阿托品 莨菪碱 的结构如下 反应的摩尔比是1 1 c 硝酸盐的测定 HNO3在gHAc中为弱酸 不影响滴定突跃 HNO3具有氧化性 应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定 d 磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸 有机酸为弱酸 不干扰滴定 终点指示方法最常用的指示剂是 结晶紫 紫蓝蓝绿黄绿黄 碱性区 酸性区 终点的颜色应用电位法校准 二 氧化还原滴定法 铈量法原理 适当pH下 用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定开始时 吩噻嗪失去一个电子 游离基 红色 等电点吩噻嗪失去2个电子 无色 终点 红色 无色条件 在硫酸性下 优点 1 赋形剂不干扰 复方制剂中咖啡因 苯丙胺 可待因 巴比妥类药物等不干扰 2 反应为一价还原 Ce4 Ce3 对环上取代基无作用 3 用于原料药 也可用于制剂分析 三比色法 一 酸性染料比色法 1 原理在适当pH溶液中 有机碱 B 可以与氢离子成盐 酸性染料 HIn 可解离成阴离子 阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对 而进入到有机相 通过测定有机溶剂提取液的吸收度 或将有机溶剂提取液酸化或碱化 使与有机碱结合的酸性染料释放出来 测定染料的吸收度来测得有机碱的含量 碱性药物 酸性条件 酸性染料 有色离子对 溴麝香草酚蓝 BTB bromthymolbluepH6 0 7 6 黄 蓝 2 常用酸性染料 磺酞类指示剂 溴甲酚绿 BCG bromcresolgreenpH3 6 5 2 黄 蓝 溴酚蓝 BPB bromophenolbluepH3 8 4 6 黄 紫 3 主要条件最主要条件是水相的pH 要求 能使有机碱全部以盐的形式存在 酸性染料能够解离成离子 以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相 且又能将剩余的染料完全保留在水相 pH 酸性 BH In BH In 有机溶剂提取的是HIn pH 碱性 In BH BH In 有机溶剂提取的是B 水相pH的选择方法 理论计算 实验求得 用待测的有机碱加入一定的酸性染料 配制成一系列不同pH值的溶液 分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度 吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值 二 钯离子比色法 原理 吩噻嗪类药物可与一些金属离子 如Pd2 在适当pH值的溶液中形成有色的络合物 借以进行比色测定 讨论 1 钯离子试剂 PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐 用PdCl2时 形成的有色络合物水中溶解度小 样品量大时 产生沉淀 十二烷基硫酸酯钯盐 其络合物溶解度大 吸收强度增大 约2倍 2 本法优点 氧化产物不干扰 四 UV法 1 直接分光光度法 2 萃取后分光光度法 消除其他成分的干扰 3 二阶导数分光光度法 4 萃取 双波长分光光度法 直接分光光度法 操作 取10片 除去糖衣后 精称 研细 称取粉末适量 加水 盐酸溶解 过滤 取滤液于249nm处测定 已知 盐酸异丙嗪百