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胃癌治疗走进新时代 NP HER 2015 04 026ValidUntil2017 04 沈琳教授北京大学肿瘤医院 声明 本幻灯片仅代表个人观点 以学术交流为目的 内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 胃癌的分型 从组织分型到分子分型 1 胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点 2 胃癌靶向研究新进展 3 Contents 目 录 HER2 胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展 胃癌的分型 从组织分型到分子分型 1 胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点 2 胃癌靶向研究新进展 3 Contents 目 录 HER2 胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展 1923 1965 2010 2011 2013 胃癌的分型 2014 大体形态分型 Borrmann分型 组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型 基于环境 遗传和流行病学分型 两种基因分型 三种基因分型 四种基因分型 胃癌表观遗传学甲基化与miRNA 1 BorrmannR In HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie 1926 pp 865 Berlin SpringerVerlag 2 MattiV etal BestPractice513 7517 202 9 EB病毒感染型PIK3CA基因突变 PD L1 2过表达化DNA末端甲基化 CDKN2A缺失免疫细胞信号 微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂 染色体不稳定型疏松组织CDH1 RHoA突变CLDN18 ARHGAP融合细胞粘附 基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK RAS激活 Nature 2014Sep11 513 7517 202 9 胃癌的四种基因分型 组织学分型 基因分型 1965LaurenWHO 2011Tan 2013Lei 组织学分型缺乏对治疗的预测 基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义 2014TCGA 1 BorrmannR In HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie 1926 pp 865 Berlin SpringerVerlag 2 MattiV etal BestPractice513 7517 202 9 EB病毒阳性型 微卫星不稳定型 基因稳定型 染色体不稳定型 增殖型 代谢型 间充质型 基因组肠型 基因组弥漫型 肠型 弥漫型 基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型 胃癌的分型 从组织分型到分子分型 1 胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点 2 胃癌靶向研究新进展 3 Contents 目 录 HER2 胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展 预后及治疗转归不同 胃体癌 贲门癌 胃窦癌 幽门部正常粘膜 胃食管结合部 贲门部正常粘膜 高分化乳头状腺癌 粘液腺癌 印戒细胞癌 肠型 弥漫型 低分化腺癌 胃癌部位 病理类型不同 胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同 胃癌中Her2表达 乳腺癌中Her2表达 胃癌是异质性非常高的一类肿瘤 每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化 BeroukhimR etal Nature 2010 463 899 905 对来自26个组织 3 131例肿瘤标本的高通量测序分析 缺失突变 胃癌的潜在驱动基因 Nature 2014Sep11 513 7517 202 9 DiscovMed 2013Jun 15 85 333 41 RTK RAS及PI3K通路基因的突变 基因拷贝数变化及易位比率 四种分型主要基因突变率 EXPAND10西妥昔单抗 REAL39帕尼单抗 LOGIC TYTAN11 13拉帕替尼 GRANITE 112依维莫司 1 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 2 KangY etal ASCO2010AbstractLBA4007 3 OkineAFC etal AnnOncol2009 20 1529 1534 4 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 5 AjaniA etal JClinOncol2010 28 1547 1553 6 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 7 BangYJ etal Lancet2012 28 379 9813 315 321 8 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 9 WaddelT etal 2012ESMOAbstract667PD 10 LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3 11 BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 12 http clinicaltrials gov ct2 show NCT00879333 13 HechtJR etal 2013ASCOLBA15 ShinichiS et al NEnglJMed2007 357 1810 182016 HansjocheWilke etal 2014ASCOGIOralabstractsession LBA717 LiJ et al 2014ASCOOralAbstractSession Abs4003 RILOMET 114Rilotumumab 化疗与小分子TKI 靶向治疗 ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门 临床研究多遭遇失败 胃癌异质性导致传统方法 胃癌的分型 从组织分型到分子分型 1 胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点 2 胃癌靶向研究新进展 3 Contents 目 录 HER2 胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展 胃癌靶向治疗及靶点 Nat Rev Clin Oncol 10 643 655 BangYJetal Lancet2010 376 687 697 113 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 时间 月 11 8 16 0 FC T FC 事件120136 HR0 65 95 CI0 51 0 83 中位OS16 011 8 0 1 0 3 0 5 0 7 0 9 218198 40 53 124 2011 228218 196170 170141 142112 12296 10075 8453 6539 5128 10 00 3920 2813 处于风险的患者数 生存概率 死亡风险35 曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达 晚期胃癌患者中位生存期至16 0个月 探索性分析 FC 氟尿嘧啶 顺铂T 曲妥珠单抗 HER2过表达 IHC3 或IHC2 FISH ToGA研究 HER2阳性胃癌是一类疾病 BokuN GastricCancer 2013Apr7 Epubaheadofprint 在胃癌治疗领域 ToGA试验的成功 发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型 即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤 晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识 NCCNguidelinegastriccancer version1 2015T Waddell M Verheij etal AnnalsofOncology24 Supplement6 vi57 vi63 2013胃癌诊疗规范 2011年版 IHC3 FISH IHC3 IHC2 andFISH 帕妥珠单抗和T DM1胃癌研究 http clinicaltrials gov 胃癌其他靶点临床研究总结 cMET过表达与胃癌 MET是一种受体酪氨酸激酶 当与其唯一已知的配体HGF结合后 MET受体二聚化 导致生长 迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增 突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率 18 68 先前报道显示 中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关 HGF 肝细胞生长因子 ApplemanLJ JClinOncol2011 29 4837 4838 LiJ etal 2014ASCOGIAbstract53 Met 晚期胃癌富集试验 http clinicaltrials gov FOLFOX MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验 入组标准 18岁转移性GECHER2阴性ECOG0 1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N 123 R1 1 mFOLFOX6 Onartuzumab 10mg kg q2wN 62 mFOLFOX6 安慰剂q2wN 61 Onartuzumab 安慰剂 PD PD 12个周期 根据Lauren分型 是否进行过胃切除术进行分层主要终点 ITT人群及MET阳性亚组 50 肿瘤IHC染色较强 的PFS次要终点 ITT人群及MET阳性亚组的OS ORR 安全性入组120名患者 观察到84个PFS事件 ITT人群HR0 70 MET阳性亚组HR0 60在澳大利亚 韩国 新加坡 台湾 泰国 美国的30多个地区进行 奥沙利铂85mg m2 LV200mg m2 5 FUbolus400mg m2 2400mg m2iv ManishA Shah etal 2015ASCO GIAbstract2 口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增胃食管交界 胃和食管癌人群中的临床活性 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 思考 小分子TKI与单克隆抗体 MET是不是胃癌的驱动基因 MET 的标准 最佳获益人群 PARP与肿瘤 TossandCortesi JCancerSciTher2013 5 11AmJCancerRes2011 1 3 301 327 PARP 即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 通过以NAD 为底物 催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白 进而参与许多细胞过程PARP 1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员 在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用 PARP 1缺失使细胞对DNA损伤因子易感 可能参与肿瘤的发生 体内外研究表明 抑制PARP 1可降低DNA修复功能 增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因 共济失调毛细血管扩张症突变基因 是与DNA损伤检验有关的一个重要基因 ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症 ATM基因 一个可能的疗效预测标志物 PARP抑制剂二线治疗mGC ATM阴性人群 III期 二线试验正在进行中Olaparib paclitaxelvs paclitaxelHER2 亚洲人群N 500 BangYJ etal 2013ASCOAbstract4013 PI3K Akt通路与胃癌 60 的患者出现PI3K Akt信号通路激活 PTEN蛋白表达降低和 或 PIK3CA突变 扩增 增强了胃癌细胞的增殖及耐药 PTEN缺失可能与胃癌预后相关 可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP 竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5 FU 铂类协同作用Ib期研究表明 ipatasertib600mgqd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性 2014ASCOabstract4147 JAGUAR AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部腺癌患者 一项随机II期临床研究 随机 双盲 II期全球多中心临床研究主要研究终点 PFS 所有患者 PTEN低表达患者 次要研究终点 OS ORR 反应持续时间 奥沙利铂8个周期后不再维持 5 FU LV及ipatasertib placebo维持化疗 IpatasertiborPlacebomFOLFOX6 Day1 Day7 Day15 Day28 Cycle1 Cycle2 BangYJ 2014ASCOabstract4147 R1 1 抗EGFR通路 启示与探索 EGFR靶向药物III期试验汇总 LordickF etal 2012ESMOAbstractLBA3Waddell etal 2012 ASCO oralabstractsession LBA4000SuntharalingamM etal 2014ASCO GIAbstractLBA6 胃癌EGFR高表达 扩增与预后 胃癌EGFR高表达率 27 4 IHC2 3 EGFR基因扩增率 2 3 EGFR高表达可能是胃癌的独立负性预后因子 KimMAet al Histopathology52 6 738 746 2008 EGFRIHC n 368 EGFRIHC n 139 EGFR富集胃癌二线研究 ENRICH 主要终点 OS次要终点 PFS ORR 安全性试验开始日期 2013 4 N 400 所有患者EGFRIHC2 3 随机 开放 日韩 三期对照试验 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01813253 抗血管生成靶向药物 VEGFR 3 VEGFR 2 VEGFR 1 Endothelialcell VEGF A Anti VEGFantibodies Anti VEGFR2antibodies ramucirumab Small moleculeinhibitorsofVEGFR PTK 787 AZD2171 motesanib sunitinib sorafenib pazopanib axitinib others Agentsinred FDAapproved SolubleVEGFreceptors aflibercept RAM一线和二线对比 2014ASCO GILBA 7oralpresentationdiscussionKangY etal ASCO2010AbstractLBA40072014ASCO Oral Abstract4004 思考 一线治疗无获益 后线治疗获益 抗VEGF与抗VEGFR 亚洲 非亚洲人群是否存在群体性差异 PD L1概述 PD L1 即程序性死亡配体 1 属于共刺激分子B7家族 在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD L1广泛表达于人类癌症中 在正常组织中不表达体内研究显示 PD L1参与肿瘤免疫逃逸机制 进而提出了以下可能性 即阻滞PD 1 PD L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法 HanahanD etal Cell2011 144 646 674