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使用新方法治疗中低分化胃癌1例曾郁 徐舒（解放军第医院，广州市中西医结合医院）【关键词】：肿瘤 胃癌 化疗【摘要】：药理学的进展领导着肿瘤化疗的进步是目前的现状。临床肿瘤化疗医师其实可以通过化疗药物和普通扩血管药物的搭配使用来大幅提高化疗效果。本文从理论角度论证了这一观点，并举出了个成功的病例个案作为证明。近年来全球肿瘤发病率不断上升，肿瘤治疗的方法和手段也逐渐发展。但畸形的是肿瘤的临床治疗却一直停留在组合应用化疗药物的水平。等待和使用新的化疗药，新旧化疗药物变幻组合形成的化疗方案经上千例多中心的临床对比实验和统计后得出的结论成为目前肿瘤治疗的前沿。难道肿瘤治疗只能依赖世界各大药厂的药物研究进展吗？肿瘤化疗师必须等待新化疗药出现？能不能充分利用现有药物造福肿瘤患者？这如同在没用足够子弹的条件下打赢一场战争一样不可能吗？大家知道研究解决一个问题，最好的办法是大胆假设，小心求证。本文就是以大胆假设为前提，为肿瘤治疗进展而迈出的小心求证的一步。肿瘤的转移可被人为地划分为序贯发生的四个时期：瘤细胞通过侵犯血管、淋巴管进入循环体液；通过流动的体液将单个或成簇的瘤细胞栓子从原发部位转运至远处；瘤细胞在不同地点滞留、着床；在此处多数瘤细胞死亡，其余部分存活下来，并增殖成为转移灶。小鼠的动物实验显示肿瘤细胞以3106个瘤细胞/天/克瘤组织的速度释放入血循环中。但小鼠的免疫监视功能将清除绝大多数脱落的瘤细胞，只有约0.01%的瘤细胞能够生存下来。肿瘤转移是肿瘤与宿主间相互作用，各种相关因素彼此消涨的结果。1这些实验结果和临床实际情况是一致的。临床上肺癌孤立脑转移灶，消化道肿瘤跳过第、站淋巴结而在第站甚至更远淋巴结成活的例子比比皆是。假设大部分脱落的肿瘤细胞能够成活的话，那肿瘤的转移必然象往小溪里撒麦子一样，离撒麦子的地点越近，水边成长的麦子就越多；这显然不符合肿瘤转移的常规现象。因此使用活血化瘀药物虽然提高了肿瘤细胞释放入血的几率，但由于转移肿瘤细胞成活率仅为0.01%，所以其造成肿瘤转移的危险性提高并不多。使用活血化瘀药物可以明显提高化疗的疗效。因为，实验显示实体瘤内部静水压较正常组织高。1瘤块中部血供不良，药物很难通过血液循环到达肿瘤深部发挥作用5。使用活血化瘀药物恰好可以解决这个问题，能让更多的药物到达实体瘤深部，从而明显提高疗效。另外，根据Norton-Simon的假说，一个瘤块中的很多肿瘤细胞并不处于增殖期，而是处于静止期（G0期）；Bruce A. Chabner 在他的著作6癌症化疗原则与实践中也表明了这一点。G0期细胞对化疗不敏感，故提高化疗剂量强度并不能杀死这些细胞。而在化疗的间歇期或化疗结束后，这些细胞将重新回到细胞循环周期中。曾郁，男，主治医师，年毕业于第二军医大学。1523826徐舒，男，主治医师，2006年博士毕业于南方医科大学。68612844M R Lee等在RTOG 85-27研究结果中，通过对比贫血与非贫血晚期头颈癌患者的生存率，证实血红蛋白高的患者接受治疗后的疗效和愈后更好。7W. E Winter等在回顾性分析两项GOG前瞻性临床研究结果（GOG 120，GOG 165）即494例宫颈癌患者血红蛋白对疗效愈后的影响，也得出了同样的结论。8这些结果从侧面证实肿瘤病人的愈后和处于静止期（G0期）细胞的数目明显相关，G0期细胞所占的比例越大则病人的愈后越差。通过使用活血化瘀药物可以为肿瘤细胞提供更多的氧气、营养素，人为地令静止期（G0期）细胞更多的进入繁殖周期，从而被化疗药物杀死。9达到了提高患者生存率的效果。这里我们要强调一点，我们不是单纯地使用活血化瘀药，而是联合化疗使用活血化瘀药。双管齐下的治疗才是治疗的关键。单纯对肿瘤患者使用使用活血化瘀药等同于谋杀。基于以上理论我们在碰到下面这位患者时，采用了新的治疗方案，并收到了良好的效果。、病例介绍：患者男性，46岁，身高176cm，体重72Kg，体表面积1.82平方米。因上腹饱胀10个月、黑便10天于2005年11月24日入院。11月25日胃镜检查见胃窦后壁溃疡4X3cm，胃镜病理为中低分化腺癌。11月27日上腹部CT平扫加增强见胃窦部增厚1cm，肝胆胰脾、腹膜后未见明显异常。检查血CEA、CA125、CA153、CA242、胃癌抗原均阴性，但CA19-9500u/mL。11月28日在全麻下行剖腹探察术。术中见肿瘤突破胃窦后壁浆膜层，抵达后腹膜，并浸润胰头部约4X5cm。行胃大部切除术，在胰头部浸润灶处缝合明胶海绵2块，局部注射5-Fu并用5-Fu浸泡腹腔后关腹。术后病理示：溃疡型中低分化胃癌，浸润胃壁全层。近、远断端处未见肿瘤细胞，大网膜未见肿瘤细胞。血管内见癌栓，找到淋巴结胃小弯处6/6、大弯处1/2肿瘤细胞阳性；分期明确为T4N1M0。于12月10日复查CA19-9为203.4U/mL。12月12日开始进行术后辅助化疗，选用FOLFOX6改型及TF改型方案化疗进行交替化疗。总计进行草酸铂200mgD1；5-Fu5gD110CIVq2W共5程，即第1、2、4、5、7疗程；Taxol240mgD1；5-Fu5gD110CIVq2W共2程，即第3、6。第一程化疗结束后CA19-9降至169.58U/mL，第二程化疗后为38.4U/mL，第三程76.62U/mL，第四程6.9U/mL。末次化疗结束于2006年4月16日，CA19-9为3.24U/mL。化疗过程中每天交替使用香丹mL或血栓通注射液6mL稀释静滴，每天轮换。疗程中持续监测CEA、CA125、CA153、CA242、胃癌抗原、CA19-9未发现肿瘤克隆发生飘移或突变的情况。毒副反应结果：血液系统最大2度，胃肠道1度，脱发4度，神经毒性2度，手足综合症1度。化疗结束后头3个月每月复查肿瘤指标及胃镜，其后每3个月复查一次，至发稿之日止复查仍未发现胃癌复发迹象。2、文献资料分析中国胃癌发病率（79.8万/年，占恶性肿瘤的9.9%）和死亡率（62.8万/年，占恶性肿瘤的12.1%）在所有恶性肿瘤中居第二位，死亡率则居首位。3据目前报道，全球胃癌发病率呈逐年上升的趋势。其化疗有效率最高为55；进展期胃癌5年生存率不超过15；化疗疗效以FOLFOX6及TF方案为最佳。据2001年到2004年报道采用FOLFOX6方案化疗晚期胃癌，欧美共计4个试验，共计143例病例CR3例，PR65例，RR率47.6；同期中国也有4个试验，共78例病例CR4例，PR35例，RR率50；TTP与OS，分别是56月及88.5月，OS延长不理想。仅个别报告mTTP与mOS分别为57个月及811个月。2本例患者CR个月未见复发或转移，其生存期将进一步追踪。3、讨论本例患者化疗效果良好，可以总结出以下经验：、前面说过，消化道肿瘤化疗以FOLFOX6及TF方案为最佳。我们在这两个方案的基础上改进了5-Fu的用法用量。由于5-Fu是时间依赖性的药物，提高持续静滴时间可以明显提高疗效，所以我们尽可能的提高了5-Fu的静脉灌注时间，让其维持时间达到10天。胃癌化疗5-FU多用500600 mg/m2，IV5d，q3w。至于5-FU IV23w中国也有报告，但患者依从性差，无法广泛开展使用。2 这例患者我们采用颈内静脉插管，外接120小时百特泵内装高浓度5-FU，进行持续灌注，患者无需卧床，可以自由活动，极大提高了其化疗依从性。但需对患者沐浴进行特别培训，同时注意插管伤口的护理和换药，避免出现感染或插管阻塞的情况。由此解决了5-Fu的静脉持续灌注时间问题，并将5-FU用量提高到.g/ m2从而提高了FOLFOX6及TF方案的疗效。我们称之为FOLFOX6及TF改型方案，实践证明这样做对化疗副作用的影响微乎其微。我们认为该改型方案较口服的方案希罗达副作用和费用更低，疗效更好，住院时间相等；当然如果培训不足的化治疗风险会升高。、坚持使用香丹、血栓通等活血化瘀药物，而且和化疗药物同步使用。这样做的原因已在文章开始时阐明。、没有按部就班的按照标准化疗方案进行化疗。而采用了交替联合化疗的方式进行。联合化疗可以减少化疗的耐药、提高疗效、减轻副作用，这些都是大家认同的。交替化疗是否合理，尚需进一步试验及病例证实。我们也将继续积累晚期胃癌化疗的病例，一旦数量达到统计学意义，我们会将其整理成文，以便全球化疗医师参考。本文发表仅起一个抛砖引玉的作用，希望同全球化疗医师共勉，在艰难的在肿瘤化疗道路上持续前进。祝副人类在同肿瘤恶魔的作战中早日取胜！参考文献：1、周清华（四川大学华西医院 四川省肺癌分子重点实验室），肺癌的侵袭转移的分子机理与逆转研究进展，2006年中国肿瘤年会2、金懋林，胃癌药物治疗研究新进展，临床药物治疗杂志，2006，4（2）：13-163、World health Statistics annual 1995/World health organization.-Genove:WHO, 1995 531P ISBN 92-068514 4、胡夕春 李 进 赵体平.乳腺癌内科治疗进展. 现代实用医学，2004，15（5）：259-261，2555、潘启超 胥彬.肿瘤药理学与化学治疗学，2000年2月第1版，河南医科大学出版社：4-56、Bruce A Chabner,Jerry M Collins.CANCER CHEMOTHERAPY Principles Practice,1990,3-47、Lee WB,Berkey B,Marcial V,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42:1069-1075.8、Winter III W, Maxwell L, Tian C, Sobel E, Rose G, Thomas G, et al. Gynecologic Oncology 2004;94:495-5019、J. Martin Brown, William R. Wilson Nature Reviews Cancer 4, 437 - 447 (01 Jun 2004) Review10、Takiuchi H, Goto M, Kawabe S, et al. Jpn J Cancer Chemother, 2005,32(1):19,2311、Sasaki T, Maeda Y, Kobayashi T, et al. . Jpn J Cancer Chemother, 2000,27(2):166-17612、Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, et al.Proc Am Soc Clin Oncol, 2003,22:103113、周建华, 张立臣, 陆海波, 等.5-FU持续静脉注射治疗晚期胃癌近期疗