侵袭性真菌感染的若干问题.pdf

讲 座 通讯作者 刘正印 E2mail zhengyinl 侵袭性真菌感染的若干问题 中国医学科学院北京协和医院 刘正印 王爱霞 北京 100730 关键词 真菌 感染 中图分类号 R631 文献标识码 A 侵袭性真菌感染 invasive fungal infections IFI 又称深部真菌感染 近年来 念珠菌血症和系统 性曲霉菌病等深部真菌感染的发病率逐渐增多 而 且对IFI的及时诊断 预防和治疗上也是非常困难 的 相对应的与这些感染相关的病死率也非常 高 1 3 只有加深对IFI诊治的认识 才能早期诊 断 减少误诊率 漏诊率 病死率 本文就IFI诊治 存在的若干问题做一介绍 真菌感染的危险因素 健康人体对真菌具有较强的抵抗力 当患者出 现下列情况时可造成真菌的条件致病 主要包 括 3 5 患有基础疾病如肺结核 恶性肿瘤 糖尿 病 营养不良 烧伤 艾滋病等 长期大量联合使用 广谱抗生素 服用肾上腺糖皮质激素 免疫抑制 剂 经放射性治疗或化学治疗 器官移植后等 静 脉插管及各种侵袭性操作 高龄 65岁 婴幼 儿 住院时间长 尤其是入住ICU 5d 在欧洲制订的深部真菌感染治疗指南中列出的 IFI宿主的危险因素有 1 中性粒细胞 0 5 10 9 L 持续 10d以上 2 给予合适的广谱抗生素治疗后仍持续发热 4d 3 T 38 或 10d 前30 d曾用免疫抑制剂 既往有深部真菌感染史 AIDS 4 器官移植给予免疫抑制剂者 应用激素3周 以上 高危因素 中性粒细胞 0 1 10 9 L 持续 3 周以上 或中性粒细胞 1mg kg和中性粒细胞 2mg kg 持续2周以上 大剂量化疗药物进行化疗者 感染部位 免疫功能 环境和病原菌菌种的关系 由于T淋巴细胞功能障碍引起的真菌感染主要 包括组织胞浆菌 酵母菌 球孢子菌和副球孢子菌 多 见于细胞免疫功能低下者 如获得性免疫缺陷综合征 AIDS 由于吞噬细胞功能缺陷引起的真菌感染主 要包括曲霉菌 毛霉菌 念珠菌 假霉样真菌等 念珠菌主要侵犯黏膜 进一步扩散至血液 从而 引起播散性感染 隐球菌引发脑膜炎 脑膜脑炎 具 有噬神经性 曲霉菌的感染一般初期多为肺部感 染 以后播散中枢神经系统以至全身 毛霉菌主要侵 犯血管造成损害 组织坏死倾向 在不同的病房感染的真菌菌种也有所不同 ICU病房以念珠菌引起的系统性感染常见 约90 为念珠菌属 其中白念珠菌占全部感染的60 以 上 而在肿瘤病房中由曲菌 烟曲菌最常见 和接合 菌纲引起的深部真菌感染占优势 尤其是造血干细 胞移植和实体器官移植患者 社区获得性感染最常见的部位为中枢神经系 统 最常见的病原菌为隐球菌 医院获得性感染最常 见的部位为血液 病原菌为念珠菌属 从临床症状上寻找深部真菌感染的证据 IFI在临床上无特殊表现 常常会出现寒战高 热 稽留热或不规则热 甚至中毒性休克 但若同 时使用免疫抑制剂或激素 体温可以不高 可伴有 精神状态改变如昏睡 淡漠 谵语 一过性意识障碍 局部表现可以是难以解释的肺炎 脑膜炎 腹泻 肝 脾肿大 血尿等 约20 患者发生全身血行播散 90 出现真菌性肺炎 针对深部真菌感染早期症状无特异性 往往被 原发病掩盖 且病死率高 因此临床上要密切监测真 89内科急危重症杂志 2007年 第13卷 第2期 菌感染的动向 特别是ICU 血液科 肿瘤病房 免 疫和感染科病房以及烧伤 移植病房 患者若在临床 上遇到下列情况要考虑可能真菌感染 6 7 1 对于一个具有高危因素的患者 无明显诱因 出现发热或者其原有的发热经过抗感染等治疗体温 正常后再次发热时 或者患者发热呈稽留热或弛张 热同时伴有白细胞增高 在除外尿路 肺 实质脏器 鼻窦 伤口等细菌感染或脓肿 或者更换抗生素后疗 效不佳 抗生素种类不影响引起真菌感染的种类 应高度怀疑有深部真菌感染 如果在患者痰液 尿 液中发现真菌 菌丝或者患者出现口腔白斑时即可 抗真菌治疗 2 对于高危患者同时在两个部位 两次以上找 到真菌 排除污染 即使患者无明显的发热等症状 也要考虑有IFI 3 对于发热的患者 肝功能明显异常 且逐渐加 重 甚至出现原因不明的肝功能衰竭 排除病毒感染 和药物等因素所致肝功能异常时要考虑IFI 4 对于给予大剂量糖皮质激素治疗或长期口服 糖皮质激素治疗的发热患者 给予广谱抗生素治疗 仍然发热 要高度怀疑IFI 进一步寻找真菌感染的 证据 如痰 尿 粪便及血液等 5 对于有干咳 肺部X线或CT检查发现不典 型的肺部阴影 临床不支持结核和非典型病原体感 染时 要考虑IFI 6 对于中性粒细胞减少或缺乏的高危患者 一 旦出现发热 抗生素治疗无效即要警惕真菌感染 7 对于发热的患者 如果出现视力异常时 经眼 科检查拟诊为内眼炎时 要考虑有IFI 文献表明 内眼炎占念珠菌血症的9 22 8 慢性脑膜炎正规抗结核治疗失败者应警惕隐 球菌性脑膜炎的可能 需做墨汁涂片染色找隐球菌 及其抗原检测 影象学特点的特异性和普遍性 对于IFI 无论是念珠菌还是霉菌感染 其X线 和CT表现在疾病的早期均缺乏特异性诊断 往往 要结合实验室 临床作出诊断 但当出现某些特征性 影象学表现时要高度警惕真菌的感染 X线胸片 8 真菌性肺炎可表现为五种类型 肺纹增粗兼有小斑点影 局限性小片状影 大片状融 合模糊影或棉团样密度增高 边缘不清影 空洞形 成 空洞类钟垂样影象是曲菌病的特征之一 经纤支 镜刮检 活检及灌洗液病原学分析有助诊断 圆形结 节性真菌瘤或块状影 可与结核灶并存 病灶以两 肺中 下叶居多 可波及肺门及胸膜 应注意与肺癌 及原发空洞型肺结核鉴别 CT 肝 脾 肺 脑的真菌感染做CT检查常有 特征性影象 对照加强型CT可区分真菌类型 脑 呈点状或脓肿样低密度区 区域中央为环状对照加 强像 周围是低密度水肿区 曲霉病常伴发副鼻窦 破坏图象 肺 8 肺念珠菌病是弥散性微结节样损 害 肺曲霉病呈孤立性 周边有低密度带的圆形较 大损害区 此特征性图象称为晕环征 后期特征为病 灶增大 部分出现新月形空泡征和 或偏心的镰刀状 空泡征 肝 脾 呈多发性低密度区 可在CT导向 下穿刺活检以确诊 合理判断实验室的结果 通过对痰 粪便 分泌物 胸腔积液 血液 脑脊 液 脓液等进行涂片 培养 组织病理学的检查 找到 真菌孢子和 或菌丝 是诊断真菌感染的证据 有感 染的临床症状 血培养和肺等实质器官组织检查1 次阳性排除污染即可确诊真菌感染 若痰和支气管 镜肺泡灌洗液中培养出同一菌种3次以上阳性者并 结合临床 影像学资料等也可确诊 1 在无菌条件下获取的体液 如脑脊液等检测 出真菌 应考虑到有IFI 可以作为临床上开始治疗 真菌的充分依据 2 在腹腔中分离到既有细菌又有念珠菌的情 况 只有当抗细菌治疗无效时才考虑抗真菌治疗 高危患者在腹水培养中分离到念珠菌 即使同时还 培养出细菌 也需要给予抗真菌治疗 从腹腔引流 物中得到培养阳性的结果 不如直接从腹腔穿刺取 得标本的阳性结果更有意义 在怀疑有念珠菌腹膜炎时 所有的假体材料如 引流管等 都应尽可能的去除 3 尿液 9 10 1 20 住院及20 46 ICU患者有念珠菌尿 4 10 念珠菌血症源于 尿液 在ICU患者中近54 定植发生全身感染 未 进行过泌尿系统操作 没有留置过尿管的患者 出现 明显的念珠菌尿 强烈提示有血源性的肾感染 念珠菌尿患者在进行泌尿生殖道操作之前 也 应进行治疗 因为念珠菌血症可能源于泌尿道 并常 发生在泌尿生殖道操作之后 无糖尿病 泌尿生殖系统异常或没有肾移植的 患者中 如果导尿管中出现念珠菌尿 但无临床症 状 不治疗 因为这与导管有关 一旦除去这些因素 99内科急危重症杂志 2007年 第13卷 第2期 念珠菌尿就会消失 因此 具有念珠菌尿的患者泌 尿道中的假体材料或导管 如果可能的话应除去 4 白色念珠菌是正常寄植菌 其临床意义与监 测部位及菌落数量有关 粪白色念珠菌计数 10 5 cfu g或尿 10 5 cfu ml为致病性 9 其他念珠菌 隐球菌 双相型真菌 曲霉菌 接合 菌及新月孢子菌等不属于正常菌群 一旦阳性并排 除污染后即有意义 2个或2个以上非相邻解剖部位的播散性念珠 菌感染较菌血症的危险性和病死率均高 6 9 10 合理选择抗真菌治疗药物 尽管新出现的供选择的抗真菌药物为临床医生 提供了新的治疗手段 但要根据临床作出一个具体 的抉择有时也是很复杂而困难的 必须根据临床适 应证选择适当的抗真菌药物和适当的药物剂量 并 牢记这些药物的不良反应 药物之间的相互作用以 及费用 目前针对真菌感染的治疗主要的药物有咪唑类 如氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 多烯类如两性霉素 B及其衍生物 制霉菌素等 52氟胞嘧啶等药物 在 临床上 克柔念珠菌 部分光滑念珠菌以及曲霉菌等 对氟康唑先天耐药 葡萄牙念珠菌等对两性霉素B 先天耐药 目前白色念珠菌 近平滑念珠菌 热带念 珠菌 葡萄牙念珠菌对氟康唑的敏感性均在90 以 上 光滑念珠菌在65 80 近10年相比较 药 物敏感性变化不明显 伊曲康唑 伏立康唑等对念 珠菌 曲霉菌等均有良好的疗效 3 对于导管相关性真菌血症 尤其是近平滑念珠 菌感染通常与静脉导管相关 拔除静脉导管可降低 病死率 特别是非粒细胞缺乏的患者 应给予抗真菌 药物治疗 11 预防性抗真菌用药的适用人群 目前在临床上预防性抗真菌治疗主要针对免疫 低下的高危人群 如恶性肿瘤化疗后中性粒细胞持续 低下超过3周的患者 骨髓及器官移植的患者 对那 些有感染的高危因素并且对高危因素进行分析调整 后 患者仍处于极危重者应给予预防性治疗 12 来自某些特殊人群的临床研究表明 使用抗真菌 药物预防念珠菌病可以减少高危人群的发病率50 以上 如ICU的患者 目前对念珠菌病预防性治疗 的许多研究都集中在氟康唑上 主要是由于其药物有 较低的毒性和良好的耐受性 也许将来棘白菌素 如 目前使用的卡泊芬净 或新的广谱三唑类抗真菌药物 如伏立康唑 是较好的预防性治疗的药物 12 研究证实静脉使用两性霉素B是唯一的能减 少患者病死率的抗真菌药物 对于中性粒细胞减少 的患者 两性霉素B被公认为是预防真菌感染的一 线药物 13 至于那些对其他抗真菌药物没有反应 或不能耐受其他抗真菌药物治疗的患者 棘白菌素 对预防真菌血症和曲霉菌病也是很好的可供选择使 用的药物 对临床医生来说 预防性用药是很重要的问题 但是如何用和何时用存在很大的争论 尽管预防用 药能够明确阻止系统性真菌感染的进展 也即挽救 生命 但是必须衡量与治疗相关的危险因素 参 考 文 献 1 Pfaller MA Diekema DJ Rare and emerging opportunistic fun2 gal pathogens concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus J Clin Microbiol 2004 42 4419 2 Hajjeh RA AN Sofair L H Harrison et al Incidence of blood2 stream infections due to Candida species and in vitro susceptibili2 ties of isolates collected from1998to2000in a population2based active surveillance program J Clin Microbiol 2004 42 1519 3 Pfaller MA Diekema DJ Twelve years of fluconazole in clinical practice global trends in species distribution and fluconazole sus2 ceptibility of bloodstream isolates of candida Clin Microbiol In2 fect 2004 10 11 4 HughesWT Armstrong D Bodey GP et al Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Clin Infect Dis 2002 34 730 5 Dykewicz CA Summary of the Guidelines for Preventing Oppor2 tunistic Infections among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Clin Infect Dis2001 33 139 6 Patricia M Almudena B Criteria used when initiating antifungal therapy against Candida spp in the intensive care unit Int J of Antimicro Agents 2000 15 83 7 Sharma A Lokeshwar N Febrile neutropenia in haematological malignancies J Postgrad Med 2005 51 42 8 Kojima R Tateishi U Kami M et al Chest computed tomo2 graphy of late invasive aspergillosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2005 11 506 9 Sobel JD Lundstrom T Management of c