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TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗 郑州大学第一附属医院管生 目录 肝癌微环境简介TACE术后肝癌微环境的一些变化TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义 肝癌微环境 肝癌的微环境 复杂的综合系统细胞 肿瘤实质细胞 TAF HSC 肝窦内皮细胞和炎症细胞 免疫细胞等细胞外基质 各种蛋白 酶 细胞因子 如EGF VEGF FGF TGF等 其他化学分子协同作用导致肿瘤增殖 侵袭 转移 HedeK Environmentalprotection studieshighlightimportanceoftumormicroenvironment JNatlCancerInst 2004 96 15 1120 1121 肿瘤与微环境网络 肿瘤增殖 微环境平衡失调 免疫细胞 抑癌基因的失活等 转移 癌细胞释放若干因子 信号 激活含VEGFR1的造血干细胞 HPCs 释放出VEGF等因子使HPCs先于癌细胞到达靶器官 营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间相互作用 可能与器官本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关 VEGFR1 positivehaematopoieticbonemarrowprogenitorsinitiatethepre metastaticniche Nature 2005 438 7069 820 827Bonemarrowcellsinthe pre metastaticniche withinboneandbeyond CancerMetastasisRev 2006 25 4 521 529 肿瘤发生 发展 转移的整个过程中信号传导起着关键作用 WilhelmSM etal CancerRes2004 64 7099 109 内皮细胞或周细胞 VEGFR 2 PDGFR MEK 细胞凋亡 肿瘤细胞 增殖 PDGF VEGF EGF 存活 Ras KIT Flt 3 RET 肝细胞癌微环境中的信号传导 肝癌发生微环境 靶向干预后的变化 肝癌TACE后局部微环境的变化 目录 肝癌微环境简介TACE术后肝癌微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义 细胞凋亡 凋亡指数 AI 升高 TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高 促进细胞凋亡抑制基因表达下降 从而诱导细胞凋亡 于继徐 中国医学影像技术 2003 19 9 1157 59 82 6143 6 15000 单纯手术组N 42 细胞凋亡指数数值 P 0 01 TACE组N 21 细胞增殖 增殖指数 PI S期细胞比率 SPF 下降 TACE对肿瘤细胞增殖活性有抑制作用 其影响因素 化疗药物对DNA的直接损伤栓塞所致的缺血缺氧对DNA合成影响 肖恩华等 临床放射学杂志 2001 20 624 27 PI 单纯手术组 TACE组 19 03 18 24 P 0 05N 8 SPF 11 83 10 28 单纯手术组 TACE组 N 8 肿瘤组织缺氧 HIF 1 水平升高 贾中芝等 中国介入影像与治疗学 2010 7 2 117 20 术前1天 术后1天 术后1周 154 94 570 64 198 62 与对照组相比P 0 000 HIF 1 N 40 TACE栓塞部分微血管 病灶局部急性缺血 缺氧 HIF 1 表达与释放 导致 诱导 与TACE术前1天比较P 0 000 与TACE术前1天比较P 0 027 血管生成 VEGF水平升高 TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱 导致HIF1 上调 继而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加 87 41 128 42 血清VEGF pg ml P 0 05N 40 TACE前 TACE后 丁罡等 实用癌症杂志 2010 25 5 464 66 TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF 1 因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长 CarmelietP etal Nature 2000 407 6801 249 57 TACE后VEGF升高 肿瘤血管迅速增长 血管生成 VEGF阳性表达 MVD值增高 30 00 55 78 MVD P 0 01N 63 WangB etal ActaRadiol 2008 49 5 523 9 与VEGF阴性表达患者相比 VEGF阳性患者的微血管密度 MVD 升高 VEGF阳性组 VEGF阴性组 LiX etal WorldJGastroenterol 2004 10 19 2878 82 TACE后血浆VEGF水平显著升高 TACE后 碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 升高 bFGF作为重要的促血管生成因子 协同VEGF促进血管生成 bFGF ng mL 0 40 0 56 0 74 对照组 TACE后3天 TACE后2周 张建峰等 现代生物医学进展 2008 8 11 2044 46 N 32 TACE术后 肝纤维化四项指标不同时间的测定 Ug ml TACE术前 第1次TACE术后1个月 第2次TACE术后1个月 第3次TACE术后1个月 孔健等 中华肝胆外科杂志 2002 8 7 414 17 TACE间隔 1个月 反复TACE 肝纤维化程度加重 反复TACE 更多肝功能损伤 肝硬化CT分级 无肝硬化 级 级 级 级 16 1 0 50 0 35 7 0 42 9 0 3 5 33 9 17 9 92 9 C级 B级 A级 71 4 7 1 25 0 0 3 6 肝功能Child Pugh分级 许飞等 肿瘤学杂志 2011 17 11 850 53 多次TACE 8次 观察患者首次TACE前 最后一次TACE后1 2个月的肝硬化形态分级 肝功能Child Pugh分级 N 56 P 0 001 患者比列 患者比列 TACE对肝癌微环境的影响 目录 肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义 VEGF水平高 患者生存获益差 血清VEGF 43 65pg dL 显著延长生存率 该研究中有70 的患者保持低水平VEGF 4年后仍存活 VEGF水平与生存率呈显著相关性P 0 008 SergioA etal AmJGastroenterol 2008 103 4 914 21 靶向药物 VEGF信号传导通路 阻止肿瘤血管生长 复发和转移 VEGF的分泌调节 VEGFR 2介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点 唐克等 中国新药杂志 2011 20 24 2434 36 阻断VEGF通道 间接抑制CTC导致的肿瘤复发转移 循环肿瘤细胞 CTC 自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞TACE后VEGF升高 提供 土壤 环境 促进CTC种植生长 临床意义 夏明智等 中国现代医学杂志 2012 22 3 51 5 靶向药物 Raf MEK ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖 Raf MEK ERK信号传导通路 唐克等 中国新药杂志 2011 20 24 2434 36 TACE联合靶向药物 提高治疗HCC的疗效 目录 肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向治疗HCC的意义 首次TACE联合靶向药物显著降低TACE引起的血浆VEGF升高 DufourJF etal Oncologist 2010 15 11 1198 1204 TACE前 TACE 索拉非尼后 93 67 血浆VEGF水平 ng L P 0 02 王德兴等 中国临床医学 2010 17 2 191 93 短间隔组24例 两次TACE间隔时间 6周长间隔组25例 两次TACE间隔时间 6周 适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间 106名BCLCC期肝癌患者 单独采用TACE治疗 根据TACE的治疗间隔时间分为短间隔组和长间隔组1年及2年的生存率结果 短间隔组分别为13 64 1 24 及0 0 24 长间隔组分别为20 5 25 及4 1 25 两组生存时间比较 P 0 020 START研究证实 首次联合治疗延长TACE治疗间隔 TACE次数 患者比例 N 62 N 147 中国亚组约有60 的患者 亚太约有75 的患者接受了1 2次TACE治疗 29 0 30 6 19 4 8 1 9 7 3 2 39 5 34 11 6 7 5 6 1 0 7 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 SPACE EligibleptsundergoingTACEwithdoxorubicin elutingbeads loadedwith150mgdoxorubicin arerandomized1 1toSOR400mgbidormatchingPLorallyonacontinuousbasis SPACE 目前多数研究采用首次TACE联合索拉非尼 SouthKoreastudy 1CabreraR etal AlimentPharmacolTher 2011 34 2 205 213 2 ErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 3 http clinicaltrials gov show NCT01004978 4 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 5 2012GastrointestinalCancersSymposium 6 ParkJW etal JHepatol 2012 4 7 START中期结果 数据截止2010 12 ILCA2011 9 首次TACE联合索拉非尼治疗 疗效较好 晚期肝癌化疗栓塞后非首次索拉非尼治疗研究 Post TACE 多中心 日本69 韩国7 双盲 安慰剂对照III期临床研究评估晚期HCC患者TACE治疗有效后服用索拉非尼的疗效及安全性 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 Kaplan Meier分析 两组患者TTP OS无差异 TTP OS 导致研究结果不理想的原因 TACE后9 3周 中位时间 才开始使用索拉非尼 肿瘤的新生血管和分支可能已经形成 肿瘤细胞可能已经播散 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 TACE联合索拉非尼治疗肝癌病例汇总分析中国4家中心 TACE后1天内 含TACE前及1天 TACE后7天内 含7天 TACE后7天后 疾病控制率 100 90 48 20 N 28 N 27 N 15 首次服用索拉非尼时间 PR PR CR SD SD TACE联用索拉非尼越早 获益越佳 OurData 生存期 3个月 资料齐全的患者总共24人首次TACE 索拉非尼 16个病人 死亡6人 平均生存15 8月 现仍存活10人 平均生存20 9月 非首次联合的患者共8人 已经死亡5人 平均生存时间为5 8月 仍存活3人 平均生存20月 鉴于TACE术后肝癌微环境的变化首次TACE联合索拉菲尼 理论 实践显示能使肝癌患者获益更多