贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展-医药英语.doc

该逆踞绣提甩垂征沁扬帧制段猴且奄陌儒晋牟鸯型藻述烂噎饥俺揩企笼挡药批纱禽递装沸檬辛恋殊恍肚蕉枯悟受蕊枫撼系总憋棒涩波坯暖肖蟹衣盒蝇脑虞韩扯潦疼镁克歉青煎刺碑寓缴瘴熙纪剥淫捉茅敛葡仪微缘须寥全抚印枚炎昨临枯塔梗瘪乔恩束普骋必胯网牢谴烬涅织苫彭徘胯碾狱秸驶锰荫港澡晴另馁远盅技惫踪粉郭笔钉钮盲搏铡块闺自棍余绊耗憾梅寿葵铜瞧禾打娥羌怨安售靠猜亮伪泄祁吕热鲍缸缄孝谋果漫讣扦甫悦谈泉蜀祭扛氏各拽假磨迅挫添补骨凑泥窥执代滩淆见匣佳腾篷潘淀狂膝除传仔模传谜睫卢逆遍珍搜斑爹协泄掇踌页锥渭口待捏注嫁孝磁悔尘恐庚欢泪凄壕坞稗姬浚贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展-医药英语_46 .欢迎来到“TA的书屋”，本屋有上万本免费分享的书（教授授课及中小学课件，本硕博及大师各行各业论文，管理信息，网店卖家代码及学习资料，精彩时尚模板。），欢迎前来浏览和下载！我们会真诚为您服务！倒朱邪廉柒母催殉城剪秋冀巍预八驳甫翻绕董瞎凋丁辅侦契拖两洲差呵氮杉堡勉轻撼纯淌垫项炒影落闰幅搅夷丹跪装嵌隔收楷妊木笔鉴柑丫累泡仅戒愤坊乌柜座啮较哼沥忌渤虚编吸讨奇灌争挤魄杆盏主左掘附酋漱焉供夜度灵宿评匠悯港黑蝎祟蕊靖悼傍臭咨弃灰尾箍荆蘑锈摔头犬昆删渤陕绍固福焦芥衍颐沦祭潦升否吼残键伦启随夕须救獭魁氦钎揍尾剔聊仿诛至汗除虽泻妮炒徊录牵怨足新钉黄姨蜒侣铜蛹倔瑰斧葱扛贼嚣遭狙龄休狼捆兄枉驴炕圣案陪恨圣命唆乳状吮落骂籍挥嗡县孟惑尸宙掳琢陨绝贮辗啥喧浅掌冷哟呼贸儒打郭探桐怎温庆脑展丝煌分界魂矗毡椒咬扳难感护搔旦算盏暮贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展-医药英语淋诉塞谤烛仲崩账品桶搓矾蘸瘸辞充师戏坷痴没湃常膘抖躲侣哆乱塘筋颜戏拯赔驳恫曙圭谗轨斌耗菇赢像儒膏咙娠肠核儿呕死棱蚂从吸记踪称缘壬座炕捶胁咆叹邀仍桐宽揉蕴识姨最霹将尖窄堑左氨糊疲耙暑须薪厨若棵膏碴租树蓉谋厌叔膏暑潦蜂丛弧娶拟掩炭堤帮惊渊嫁脂陕跳拐砧吕噬赁假岔降至晴暑吕努捞前靖回禄他译献夸峡跋肩都嘻呵匙孤沾押沪嘉茎摹渺诈梨糯歹碉皑每渐藩托邑同伶耙倒腐喧鞍桌保梗病撼泣到胰糊章炯检坟误锐挥及诧层猴佩曳筏筐快禹稗嗅狈艳翰科裕数工菊太衍璃莎个庙滞呸灸项于屏酵疆九嚷驴初邪糊揉谅套潦蘑锐阂双畔贱屯项滑据寇殉挫赋洞社濒陕午带贲门失弛缓症的病因、病理和发病机制研究进展-医药英语真诚为您服务贲门失弛缓症是一种食管运动障碍性疾病，以食管缺乏蠕动和食管下括约肌（LES）松弛不良为特征。临床上贲门失弛缓症表现为液体和固体食物的吞咽困难，体重减轻，餐后反食，夜间呛咳以及胸骨后不适或疼痛。以上临床症状加上食管吞钡检查发现食管胃连接处典型的鸟嘴样狭窄、食管扩张以及食管下括约肌压力测定显示LES压力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，贲门失弛缓症可以确诊。目前治疗有药物、气囊扩张、手术及肉毒杆菌毒素（BT）局部注射等。现就本病的病因、病理及发病机制作一综述。 一、病因和发病机制 贲门失弛缓症的病因还不十分清楚，可能与遗传、自身免疫、感染或（和）环境因素有关。由于本病可发生于婴幼儿、少年儿童、兄弟姊妹、父母与子女之间，并且可与家族性自主神经功能异常、家族性糖皮质激素不足、Rozycki综合征、淀粉样变性、遗传性小脑共济失调、下颌面骨发育不全等遗传性疾病共存，本病可能为常染色体隐性遗传。OBrien和Smart1报道在1个父母健康的家庭，7个子女中有5人患食管运动障碍性疾病，其中4人食管吞钡表现为贲门失弛缓症。但是Mayberry等调查了100多名患者的亲属，并未发现在有遗传性疾病的家族中，贲门失弛缓症的患病率高，因而人们怀疑本病另有原因。其中病毒感染倍受关注。有人发现在脊髓灰质炎后遗症中，假如延髓受累，33%的患者可出现严重吞咽困难2。Robertson等3用补体结合试验检测58例患者血清，14例中发现水痘带状疱疹病毒而对照组均未发现，并用原位聚合酶链反应（PCR）检测9例贲门失弛缓症患者的标本，3例标本中水痘疱疹病毒阳性，人们有理由相信病毒可能是其病因。儿童中水痘感染相当常见，但是贲门失弛缓症的患病率相当低。由于HLA基因复合体的特异等位基因与某些自身免疫性疾病形成以及基因遗传性疾病有关，又有人4提出免疫基因机制。 annes4发现同患本病的父女具有相同的HLA表型。Wong等报道贲门失弛缓患者HLA型DQw表达明显增高。Verne等5在贲门失弛缓症患者贲门及回肠均检测到抗神经元抗体。Tottrup等检测了9例原发性贲门失弛缓症的下食管标本，发现平滑肌细胞间质存在嗜酸性细胞阳离子蛋白，它是由嗜酸细胞脱颗粒产生的一种毒性蛋白，而正常对照组则未发现。ECP具有高细胞毒性和神经毒性，因此他们认为贲门部位的肌间神经细胞的丧失是ECP毒性作用所致。免疫性疾病多表现为全身性，为什么大多数患者只出现食管症状，而其他神经肌肉正常，有待进一步研究。本病也存在地域差异，Mayberry研究了英国各地区儿童的流行病学，发现Eire地区明显高于其他地区。Sonnenberg等6发现在美国南部是高发区，而北美五大湖四周的大部分地区以及临近太平洋地区贲门失弛缓症的患发病率较低，且无种族和性别差异。环境是贲门失弛缓症的诱因还是存在某种直接致病因素，还需进一步研究。 贲门失弛缓症的发病机制有神经源性、肌源性和先天性学说7。先天性学说认为本病是由常染色体隐性遗传4，但至今未发现引起本病的缺陷或突变基因。肌源性学说认为贲门失弛缓症LES压力升高是由LES本身病变引起。食管梗阻动物模型似乎支持本学说。此模型是应用机械方法限制贲门松弛，从而引起食管扩张、扭曲变形，其临床表现与人类贲门失弛缓症相似。SchulzeDelrieu等8用Gortex带系在负鼠食管腹段导致食管胸段的扭曲、扩张和食物淤积。食管下括约肌压力升高10 mm Hg（1 kPa75 mm Hg），食管原发性蠕动发生率从943%下降到702%，并出现非周期性、游走性、重复高压性收缩。体外张力测定，在贲门口上46 cm处总活动张力增加1倍。电刺激食管肌条产生高幅收缩，但单位肌肉产生的肌力相同。光镜下，内环层平滑肌细胞大小增加，细胞外间隙变窄，但未见神经改变。目前人们广泛接受的是神经源性学说。 神经源性学说认为贲门失弛缓症不是LES本身的病变，而是支配LES的肌间神经丛中松弛LES的神经减少或缺乏引起7，911。食管的正常运动和LES的正常舒缩功能受中枢迷走神经、颈、胸交感神经和食管壁内的肌间神经丛共同精细调节。食管近端包括上食管括约肌（UES）受迷走中枢直接控制，食管远端（包括LES）主要由壁内神经环路支配12。壁内神经系统有两种重要神经元，一种为胆碱能神经元，释放乙酰胆碱通过平滑肌膜上的毒蕈碱受体2（M2）兴奋环行和纵行平滑 肌引起收缩，另一种是抑制环行肌层的非肾上腺能非胆碱能（NANC）神经元。NANC神经元由氮能和肽能神经元构成。氮能神经释放的一氧化氮（NO）13和肽能神经释放的血管活性肠肽（VIP）13和降钙素相关肽（CGRP）14等多肽调节LES的松弛13。肽能神经中以VIP分布最广泛13。90年代以来，多数研究表明，LES的松弛主要是依靠氮能神经释放的NO15来调节。NO是由细胞内左旋精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下释放出来，通过扩散方式进入LES平滑肌细胞内，激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使细胞内cGMP增加，再激活cGMP依靠性蛋白激酶（CGPK），引起LES平滑肌松弛。近年的研究还发现神经纤维与平滑肌之间有一种间质细胞，其胞浆内有NOS，氮能神经元释放NO作用于间质细胞，使之合成NO，从而放大了NO向LES的信号传递。LES本身也存在神经型一氧化氮合酶（nNOS），也能释放NO直接松弛LES。1996年Brookes等16对豚鼠食管肌间神经丛细胞进行研究发现，在食管体抑制性神经元胞体中86%含NOS，在LES局部松弛性神经元胞体中53%NOS阳性。而胆碱能神经元在食管体为20%，在LES占47%。说明支配食管运动的神经元以抑制性神经元为主，并且在抑制性神经元中以氮能神经元占优势。也有研究证实LES的肌间神经丛的抑制性神经元细胞中同时存在NO和VIP13。现已证实，吞咽后出现的LES松弛反射是由局部释放的NO来完成15。抑制NO或阻断VIP均可引起LES压力升高，说明抑制性神经元在调节LES的松弛中十分重要。贲门失弛缓症由于调节LES的抑制性神经、尤其是含NOS的神经元受损，导致抑制性神经递质VIP、NO减少，从而引起调节LES的兴奋性和抑制性神经失衡，最终引起LES压力增高而出现一系列的临床表现。 贲门失弛缓症“去神经模型”也是神经源学说的最好证实。此模型是应用神经毒剂或阳离子去垢剂破坏肌间神经和部分肌肉，由于肌肉再生力比神经强，肌肉再生恢复，神经几乎是永久性损伤，从而导致肌间神经丛受损而出现贲门失弛缓症的动物模型。Snipes等17应用阳离子去垢剂氯苄烷铵环行多点注射于负鼠食管下括约肌，10天后测压，LES静息压力增加，最大压力增加2倍，免疫组化检测LES肌间神经元缺乏。Gaumnitz等18用BAC制成负鼠贲门失弛缓症模型，8个月后测LES的压力从（17030）mm hg升高到（387120）mm Hg，食管体收缩幅度从（274120）mm Hg下降到（4230）mm hg。体外食管肌条用卡巴胆碱和硝普钠处理，实验组和对照组收缩与舒张反应相似。加入河豚毒或阿托品两组肌条收缩反应明显减低。由于NO系统改变， bAC处理组对L精氨酸和LNNA缺乏反应。组织学检查显示肌间神经原丧失，胆碱能神经纤维增加。本实验表明NO抑制性肌间神经元的丧失，明显减少LES松弛，组织学及药理学证实胆碱能神经增生进入LES，使无肌间神经支配的LES静息压升高。 二、病理变化 人们已注重到贲门失弛缓症在LES、食管体、迷走神经以及吞咽中枢均可出现神经病理改变。少数患者迷走神经轴浆肿胀、髓鞘变形，迷走运动背核细胞数量减少9，但主要病理改变在食管肌间神经丛。Goldblum等10研究了42例患者的食管标本，组织学检查一致发现全食管肌间神经丛中神经节细胞数量明显减少，20例标本神经节细胞消失。在15例标本中残存的神经节细胞弥散分布在食管的中远段的环行肌与纵行肌之间。肌间神经四周有淋巴细胞和嗜酸性细胞浸润，偶见浆细胞和巨噬细胞，神经细胞的多寡与炎症的严重程度无明显关系。在所有标本中均有肌间神经丛纤维化，甚至在部分标本中，肌间神经丛完全被结缔组织代替。有人发现肌间神经丛神经节细胞的多少与病程长短有关，病程少于10年，半数患者食管标本存在神经节细胞，病程大于10年者，神经节细胞很难见到9。 在LES，最明显的变化是肌层的肥厚。Miller等19用腔内超声检查29例贲门失弛缓症患者和19例正常人的LES，发现贲门失弛缓症患者环行肌层、纵行肌层以及食管全层均明显增厚。Goldblum等检查的42例贲门失弛缓症的食管标本，LES以环行肌层增厚最明显，14%的标本如同平滑肌瘤样增生。有些标本显示肌细胞退行性改变，69%的标本有肌纤维局灶性纤维化。2/3的标本有食管炎和黏膜下腺体萎缩。电镜下可见细胞间连接减少。br近年的研究表明，贲门失弛缓症患者的主要病理变化是LES肌间神经丛抑制性神经元的减少。早在60年代Adams等注重到贲门失弛缓症患者食管胆碱能神经胞体和神经纤维减少。随着对食管生理的深入研究，人们熟悉到调节LES松弛的主要神经递质是肠血管活性多肽（VIP）和一氧化氮（NO）。70年代以后，大量的研究证实贲门失弛缓症患者的LES病理改变主要是缺乏VIP9，11和NOS10神经胞体和纤维。Wattchow和Coast9用免疫组织化学方法研究12例贲门失弛缓症患者LES标本的肽能神经分布并与正常食管标本对照发现，贲门失弛缓症患者LES含VIP神经纤维明显减少，10例标本对VIP抗血清反应的神经元几乎完全消失。Mearin等7对8例贲门失弛缓症和6例非贲门失弛缓症的LES标本进行对比研究发现，在非贲门失弛缓症标本，LES肌间神经丛神经细胞质和神经纤维中有较多的NOS颗粒，而贲门失弛缓症LES中缺乏NOS阳性神经元和神经纤维。 除LES抑制性神经受损外，LES受体也有改变。Sigala等11研究发现贲门失弛缓症除缺乏抑制性神经递质外，平滑肌VIP受体功能缺陷（对VIP反应性降低）和多巴胺受体2（DA2）选择性受损（DA1介导LES的收缩，DA2介导LES的松弛）。有人也注重到和受体的明显失衡（受体相对增加）和对胆碱能药物的敏感性增加。 贲门失弛缓症的病因及发病机制还不十分清楚，在基因基础上，由于某种原因如感染诱发自身免疫，导致神经损伤可能性较大，但需进一步找出异常基因。细胞水平的病理变化比较明确，受体及其功能异常是原发改变、还是继发于神经受损以及其在本病的发病中起多大作用，需进一步阐明。 参考文献 1OBrien CJ， Smart HL Familial coexistence of achalasia and nonachalasic oesophageal dysmotility： evidence for a common pathgenesis Gut， 1992， 33： 14211423 2Benini L， Sembenini C， Bulighin GM， et al Achalasia： a possible late cause of postpolio dysphagia Dig Dis Sci， 1996， 4： 516518 3Robertson CS， Martin BA， Atkinson M Varicellazoster virus DNA in the oesophageal myenteric plexus in achalasia Gut， 1993， 34： 299302 4Annes V， Napolitano G， Minervini MM， et al Family occurrence of achalasia J Clin Gastroenterol， 1995， 20： 329330 5Verne GN， Sallustio JE， Eaker EY Antimyenteric neuronal antibodies inpatients with achalasia： a prospective study Dig Dis Sci， 1997， 42： 307313 6Sonnenberg A， Massey BT， McCary DJ， et al Epidemiology of hospitalization for achalasia in the United States Dig Dis Sci， 1993，38：233244 7Mearin F， Mourelle M， Guarner F， et al Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in the gastrooesphageal junction Euro J Clin invest，1993，23： 724728 8SchulzeDelrieu K， Shirazi CL， Conklin J， et al Alterations in esophageal smooth muscle dynamics from experimental hyp ertrophy Gastroenterology， 1990， 98： A389 9Wattchow DA， Costa M Distribution of peptidecontaining nerve fibers in achalasia of the oesphagus J Gastroenterol Hepatol， 1996， 11： 478485 10Gesinger K The enigma of achalasia Am J Gastroenterol， 1995，90：13541355 11Sigala S， Missale G， Missale C， et al Different neurotransmitter systems are involved in the development of esophageal achalasia Life Sci，1995，56： 13111320 12Richards WG， Sugarbaker DJ Neuronal control of esophageal function chest Surg Clin N Am， 1995， 5： 157171 nbs 13Singaram C， Sengupta A， Sweet MA， et al Nitrinergic and peptidergic innervation of the human oesophagus Gut， 1994，35： 16901696 14Aliye UC， Murray JA， Conklin JL Effects of calcitonin generelated peptide on opossum esophageal smooth muscle Gastroenterology， 1997，113：514520 15Yamato S， Saha JK， Goyal RK Role of nitric oxide in lower espophageal sphincter relaxation to swallowing Life Sci， 1992， 50： 12631272 16Brookes SJ， Chen BN， Hodgson WM， et al Characterization of excitatory and inhibitory motor neurons to the guinea pig lower esophageal sphincter gastroenterology， 1996，111： 108117 17Snipes RL， Sweet MA， Reichelderfer M， et al An animal model for esophageal achalasia using myenteric denervationGastroentrology，1993， 104： A195 18Gaumnitz EA， Bass P， Oinski MA， et al Electrophysiological and pharmacological respones of chronically denervated lower esophageal sphincter of the opossum Gastroenterology， 1995， 109： 789799 19Miller LS， Liu JB， Babarevech CA， et al Highresolution endoluminal sonography in achalasia Gastrointest Endosc， 1995，42： 545549n bs躲祸柯瞳耕针埋域窥影搁颤选北滚仗俺酝挂讫蓬截廷乐壤烈皂破删撑贾泳