ANCA相关小血管炎.ppt

ANCA相关性小血管炎的临床诊治 内容概要 ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况 ANCA阳性小血管炎的临床表现 ANCA阳性小血管炎的实验室检查 ANCA阳性小血管炎的诊断及治疗 ANCA阳性小血管炎的分类及发病情况 原发性系统性血管炎 以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病分类原发性和继发性原发性血管炎的分类目前通用1994年ChapelHill血管炎命名分类Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 系统性血管炎命名分类 ChapelHill 1994 大血管巨细胞 颞 动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎 经典型结节性多动脉炎 Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病 Wegener sgranulomatosis WG 变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome CSS 显微镜下型多血管炎 Microscopicpolyangiitis MPA 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 ANCA相关小血管炎 AASV 韦格纳肉芽肿病 WG 经典三联征上呼吸道炎症 鼻炎 鼻窦炎 咽鼓管炎下呼吸道炎症 肺炎 肺结节 肺空洞肾炎 FSNGN 新月体性肾炎其他脏器受累耳 眼 外周神经 皮肤和前列腺等病理肉芽肿性血管炎 以坏死性小血管炎为中心的肉芽肿 显微镜下型多血管炎 MPA 肾脏最易受累FSNGN 新月体性肾炎肺是肾外最易受累的脏器小叶性肺炎 肺出血等肺肾综合征常见其他脏器受累头颈部 关节 肌肉 外周神经和皮肤等 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 呼吸道过敏史血嗜酸性粒细胞增高系统性血管炎病理血管壁及血管壁外肉芽肿形成 节段性纤维素样坏死 ANCA相关小血管炎的认识历史 国外自1985年以后提高了认识 80年代我国对此类疾病认识不足未能诊断一例小血管炎引起的肾损害 90年代初北京大学第一医院在国内率先报道了5例ANCA阳性小血管炎引起的肾损害 我国有无小血管炎 是否诊断水平所致 ANCA相关小血管炎 西方最常见的自身免疫性疾病之一 英国 发病率仅次于类风湿性关节炎我国 不少见北大医院1997年 2003年近7年共新诊断500例 辛岗等 中华风湿病杂志2003 7 1 30 33Xinetal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62Wangetal ExperimentalGerontology2004Sep 39 9 1401 5 我国ANCA相关小血管炎的特点 显微镜下型多血管炎占70 80 肾受累 100 肺受累 391 478 82 绝大多数误漏诊病情危重 BVAS积分高 丁艳苓等 北京大学学报 2011 43 2 222 227毛俐婵等 中国中西医结合肾病杂志 2010 11 3 206 209胡伟新等 肾脏病与透析肾移植杂志 2003 7 1 30 33Xinetal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62Wangetal ExperimentalGerontology 2004 Sep 39 9 1401 5 我科ANCA相关性小血管炎诊断病例 发病年龄 平均年龄52 4 14 76 岁大于50岁34例 小于50岁14例男女比例 1 1 24发病地区 杭州16例 衢州6例 金华6例 台州5例 宁波4例 湖州4例 温州3例 嘉兴3例 舟山2例 丽水2例平均病程 92天 15天 6年 P ANCA阳性率为45 48 93 7 C ANCA阳性率为3 48 6 3 Wegener sgranulomatosis1例 Microscopicpolyangiitis41例 Churg Strausssyndrome2例 drug inducedvasculitis4例 我科48例ANCA阳性小血管炎的特点 ANCA阳性小血管炎的临床表现 ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年男性非特异性症状发热 乏力 体重下降多系统受累肾受累 血尿 蛋白尿和肾功能不全肾外表现依受累器官而定 ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现 临床表现例数急性肾衰竭8急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征7慢性肾衰竭急性加重14慢性肾衰竭8肾病综合征5慢性肾炎综合征4隐匿性肾炎综合征2 肺受累的表现 咳嗽 咳痰 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊为感染 肺水肿 头颈部受累的表现 眼色素膜炎 结膜炎 视网膜炎 球后视神经炎 红眼病 畏光流泪 视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎 耳鸣 听力下降 鼓膜穿孔 外耳道溢液 脓 鼻鼻炎 副鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大脓性或血性分泌物 鼻出血 鼻痂 鞍鼻咽喉咽鼓管炎 声门下狭窄耳痛 呼吸困难 声音嘶哑 胡xx M 31 WG 12年 鼻窦中大量软组织填充 胡xx M 31 WG 12年 声门下狭窄 声门下气管内纤维组织形成 气道狭窄 眼受累表现为 红眼病 其他脏器受累 外周神经系统 70 多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 ANCA阳性小血管炎的实验室检查 实验室检查 一般指标ESR多大于100mm h CRP Hb低 WBC和PLT高C3正常 球蛋白升高 RF可阳性特异性指标 ANCA诊断 指导治疗 判断复发 抗中性粒细胞胞浆抗体 Anti neutrophilcytoplasmicantibodies ANCA 1982年由Davies首先报道1985年vanderWoude WG cANCA1986年SavageCOS MPA pANCA1988年FalkRJ FSNGN pANCA重要的ANCA靶抗原MPO1988PR31989BPI1995 ANCA检测方法 IIF法cANCA WGpANCA MPA抗原特异性ELISA法抗PR3抗体 WG抗MPO抗体 MPA 已知的ANCA靶抗原 ANCA检测应注意的问题 不应单独应用IIF法检测ANCApANCA特异性差 还可见于炎症性肠病 SLE 类风湿性关节炎 自身免疫性肝炎和部分感染性疾病上述非原发性小血管炎病变的靶抗原多不是MPO粗抗原ELISA以中性粒细胞胞浆成分为抗原抗原特异性ELISA以纯化的蛋白为靶抗原 C ANCA 抗PR3抗体的临床意义 欧洲14个中心的评估报告 C ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊断WG的敏感性为73 特异性达99 Hagenetal KidneyInt1998 53 743 P ANCA 抗MPO抗体的临床意义 欧洲14个中心的评估报告 P ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊断MPA和iRPGN的敏感性分别为67 和82 特异性达99 Hagenetal KidneyInt1998 53 743 小血管炎肾损害病理检查 免疫病理和电镜 微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎多新旧不等肾小动脉10 50 可有肾小球外小动脉纤维素样坏死 部分可有中等动脉受累肾间质 小管炎症 偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎 局灶节段纤维素样坏死 肉芽肿形成 肾脏小动脉纤维素样坏死 中等动脉纤维素样坏死 肾脏弓状动脉和小叶间动脉 小管间质炎 新月体形成 我科ANCA相关性小血管炎肾活检结果 节段性毛细血管袢纤维素样坏死3例新月体性肾炎 50 新月体 7例局灶新月体性肾炎 50 新月体 6例增生硬化性肾炎5例硬化性肾炎4例伴肾小球外小动脉炎7例肾间质 小管炎6例肉芽肿样病变1例 ANCA阳性小血管炎的诊断及误诊 临床应怀疑ANCA相关小血管炎 中老年 较重的全身炎症反应发热 乏力 体重下降多系统受累肺 肾 关节肌肉 皮肤眼 耳 鼻 神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症 影像学表现为 斑片状阴影 网格状改变 磨玻璃样改变及团块状影与出血 肾功能下降不平行的贫血 WBC和血小板高活检有小血管炎pANCA 抗MPO抗体或cANCA 抗PR3抗体同时阳性 确诊手段 ZycinskaK etal JPhysiolPhamacol 2008 59 6 833 838 临床误诊情况 年轻的发病人群肾损害临床表现为隐匿性肾炎综合征或病史较长的慢性肾病双肾萎缩的终末期肾病肺部表现为感染性病变 且痰菌培养阳性肺部表现为结节 肿块等病变不够重视多系统 多器官表现没有建立敏感加特异的监测方法ANCA阴性的小血管炎 ANCA阴性小血管炎 ANCA对MPA WG和CSS的敏感性仅50 90 病理检查可见 小血管炎 小血管的纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎 其它ANCA阳性疾病 继发性小血管炎SLE药物诱发的小血管炎长期接触硅元素物质慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病其他感染性疾病 SLE ANCA SLE患者不仅有ANA 也有ANCA 而且其ANCA靶抗原不同于原发性小血管炎 Zhaoetal NephrolDialTransplant1998 13 2821 2824 赵明辉等中华内科杂志1998 37 829 832罗婷等中华皮肤科杂志1999 32 20 21 21 95 22 为单纯IIF ANCA阳性抗原特异性ELISA法59 95 62 1 抗组蛋白酶G抗体阳性8 95 8 4 抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO PR3和弹力蛋白酶 药物引起的ANCA阳性血管炎 常见药物丙基硫氧嘧啶 PTU 肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它 米诺环素 青霉胺临床表现类似系统性小血管炎 LaneSE etal ArthritisRheum 2003 48 3 814 823 PTU引起的ANCA阳性血管炎 北京大学肾脏病研究所 截止02年诊断9例6例有血管炎表现急进性肾炎肺出血 肺间质纤维化皮疹肌肉关节痛其它 徐旭东等中华内科杂志2002 41 6 404 407 1 PTU引起的ANCA为B细胞的多克隆活化 滴度高2 停用PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解 ANCA滴度下降 但可长期不能阴转 慢性肺部炎症性疾病 BPI ANCA阳性 通透性增高蛋白 囊性纤维化 cysticfibrosis BPI ANCA滴度与肺功能进展关系密切支气管扩张症 bronchiectasis 弥漫性全小支气管炎 diffusepanbronchiolitis DPB 合并长期慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高 Zhaoetal QJMed1996 89 259 265Mahadevaetal Chest1997 112 1699 1701Mahadevaetal ClinExpImmunol1999 117 561 567孙奇志等中国实用内科学2001 21 9 529 530 炎症性肠病 ANCA多为P ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高 78 95 vs37 04 采用5种已知ANCA靶抗原检测 均非主要Westernblot 48 28 血清识别不同的未知的蛋白条带 其中识别47Kd者居多新抗原分离纯化色谱层析 免疫生化 氨基酸测序47kD蛋白 烯醇酶 enolase 57kD蛋白 催化酶 catalase Zak Go abA etal WiadLek 2011 64 1 37 42RoozendaalCetal ClinExpImmunol1998 112 10 16 ANCA阳性小血管炎的治疗 激素联合CTX为治疗WG和MPA的基本方案 时间3 12个月 少数需要2年有肾脏受累的WG的治疗和预后资料未用激素和细胞毒药物者 1年内80 死亡单纯应用激素有效 将存活期延长0 5 1年激素联合CTX 5年存活率为80 NossentJC NEnglJMed 2010Nov18 363 21 2072LangfordCA NEnglJMed 2003Jul3 349 1 3 4 一 诱导缓解治疗 初始治疗 甲基强的松龙 MP 冲击疗法 指征 肺出血活检见到小动脉壁和 或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP7 15mg kg d 0 5 0 8g d X3 1 3个疗程注意副作用 高血压 高血糖和水钠潴留 方案 LangfordCA NEnglJMed 2003Jul3 349 1 3 4 血浆置换疗法 PE 适应症 合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析与激素联合CTX相比 PE治疗无肺出血的小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能迅速止血方案置换液首选新鲜冰冻血浆 可补充凝血子 每次2 4升一般3次为1疗程 CasianA JayneD SeminRespirCritCareMed 2011Jun 32 3 335 45 口服糖皮质激素和CTX 强的松剂量 1mg kg dX4 6周后减量10 15mg d维持0 5 1年CTX口服 2 3mg kg d静脉点滴较口服用药副作用少 维持时间长首次0 4g 以后0 6 0 8g 次根据病情 第1个月内可应用1 4次 以后每月1次 半年后每3个月1次一个疗程总量8 10g StasiR DrugsToday Barc 2010Dec 46 12 919 28 LangfordCA NEnglJMed 2003Jul3 349 1 3 4 47名小血管炎病人 WG或MPA 随机分组激素 每日口服CTX 2mg kg 激素 每月静滴CTX 0 75g m2 CTX用至病情缓解至少6个月后停药 随访3年 Haubitzetal Arthritis Rheum1998 41 10 1835 1844 口服CTXVS静滴CTX 哪种方式更好 两组存活率 缓解率 缓解时间 复发率 肾脏预后均无显著性差别CTX每月静滴组WBC减少发生率低 P 0 01 严重感染发生率低 P 0 05 性腺抑制发生率低 P 0 05 累积剂量小 16 4 3 7vs38 4 10 4 P 0 05 结果 Haubitzetal Arthritis Rheum1998 41 10 1835 1844 JonesRB etal NEnglJMed 2010Jul15 363 3 211 20 RCT研究 无肾脏受累强的松 1mg kg d 4wMTX 15 25mg w 12个月CTX 2mg kg d 3 6M 1 5mg kg dCTX累积至少10g12m时停药 观察到18个月研究终点 诱导缓解率 初步结果6个月的缓解率相似MTX 83 CTX 84 MTX的复发率高 MTXVSCTX 目前激素联合MTX诱导缓解的评价 用于非致命性的血管炎肾功能正常或接近正常 Scr 177 mol L 适用于CTX禁忌者补充叶酸 Lancet 2004Mar6 363 9411 782 利妥昔单抗VSCTX RCT研究利妥昔单抗组 33人 375mg m2 4WCTX组 11人 2mg kg d 3 6M 改为硫唑嘌呤维持观察到12个月结果 两组之间诱导缓解率 76 vs82 及不良事件发生率 42 vs36 均无统计学差异 RachelB Jones etal NEnglJMed2010 363 211 20 JayneDR JAmSocNephrol 2007Jul 18 7 2180 8 RCT 137例患者纳入研究小血管炎伴Scr大于500umol L的患者血浆置换vsMP冲击实验组 接受7次血浆置换对照组 MP冲击3次 15mg kg研究终点 病情诱导缓解 血浆置换VSMP冲击 结果 随访12个月两组病人存活率为76 vs73 不良事件发生率为48 vs50 血浆置换组肾脏存活率高 69 vs49 P 0 02 JayneDR JAmSocNephrol 2007Jul 18 7 2180 8 结论 血浆置换能提高肾脏存活率 但并不能改善患者存活率及不良事件发生率 血浆置换VSMP冲击 其它辅助疗法 大剂量丙球疗法 IVIG 具有免疫抑制作用 提高机体免疫力用于感染 体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量 0 4g kg dX5价格昂贵免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析 MurakamiT etal RenFail 2011 33 6 626 31 诱导缓解治疗小结 激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染 CTX 0 6 0 8g静点 每2 3月一次 1 2年CTX维持缓解减少复发鉴于其副作用 不建议在维持缓解期长期应用 维持缓解治疗 StasiR DrugsToday Barc 2010Dec 46 12 919 28 StasiR DrugsToday Barc 2010Dec 46 12 919 28 Jayneetal NEnglJMed2003 349 36 44 EUVAS CYCAZAREM研究 RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人 在应用激素 CTX治疗3 6个月后达到诱导缓解的血管炎患者硫唑嘌呤可用于维持治疗1 2mg kg d可应用1年 研究结果 结论 在维持缓解阶段 应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似 StasiR DrugsToday Barc 2010Dec 46 12 919 28 Jayneetal NEnglJMed2003 349 36 44 EUVAS CYCAZAREM研究 霉酚酸酯 MMF 多用于维持治疗0 5 1 0g半年 0 25 0 5g半年副作用少价格昂贵 SilvaF etal ClinJAmSocNephrol 2010Mar 5 3 445 53 JoyMS etal NephrolDialTransplant 2005Dec 20 12 2725 32 MMFvsAZA RCT研究MMF组 76人AZA组 80人结果 MMF组42人复发 52 3 AZA组30人复发 37 5 但两组之间不良事件发生无统计学差异 P 0 03 德国的临床观察12例WG莱氟米特维持 30 50mg d 缓解随访15 12 24 个月11例保持缓解活动积分进一步下降c ANCA滴度下降 莱氟米特在AASV缓解期应用 Metzieretal ClinExpImmunol1998 112 S1 56 终末期肾率患者的治疗 透析只要有肾外活动病变 还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活 维持缓解治疗可以控制复发激素 小剂量或停用除CTX外 证据最为充分的是AZA MMF2年以上交替应用细胞毒药物 重症 不能达到完全缓解者 维持缓解治疗小结 复发的治疗 缺乏循证医学证据 建议 病情出现小的波动 minorrelapse 时 可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复 majorrelapse 时 重新开始诱导缓解治疗 病例1 WG 韩xx M 6