多黏菌素的临床应用.ppt

多重耐药形势下多黏菌素的临床应用价值 老朋友再见面 2016年杭州G20峰会的关注2016年联合国大会的讨论议题2016上海全球健康大会的议题 G20公报46 48条有关抗生素耐药性问题阐述 抗生素耐药性严重威胁公共健康 经济增长和全球经济稳定 我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度 采取包容的方式应对抗生素耐药性问题细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一 另3个为艾滋病 结核病 埃博拉感染 2016上海全球健康促进大会 李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性 大会开设了抗生素滥用的主题论坛 2016年5月21日 世界卫生组织发表文章呼吁应对全球耐药感染问题 并援引英国JimO Neill爵士本周发表的 全球抗菌素耐药回顾 报告及建议 指出 到2050年 抗菌素耐药每年会导致1000万人死亡 如果任其发展 可累计造成100万亿美元的经济损失 英国JimO Neill爵士2016年5月发表 全球抗菌素耐药回顾 报告及建议 提出一个全面行动计划 呼吁不仅是一个国家 而是全世界合力预防耐药感染 战胜日益严重的抗菌素耐药威胁 WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题 全球行动方案 五大策略性目标 ToimproveawarenessandunderstandingofantimicrobialresistanceTostrengthensurveillanceandresearchToreducetheincidenceofinfectionTooptimizetheuseofantimicrobialmedicinesToensuresustainableinvestmentincounteringantimicrobialresistance 提高对抗菌药物耐药性认识与理解强化监测和研究降低感染发生率优化抗菌药物的使用确保抗击细菌耐药的可持续投资 http www who int drugresistance global action plan en 细菌耐药性变迁推动抗菌药物发展 6 20世纪初 40年代 青霉素进入大规模生产阶段 发现青霉素酶 发现头孢菌素酶 21世纪初 60年代 耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展 40年代 60年代 70年代 80年代 90年代 70年代 第一 二代头孢菌素迅速发展 80年代 三代头孢 单环类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 碳青霉烯 头孢烯类相继上市 90年代后 四代头孢及其他 内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市 1 汪复等 实用抗感染治疗学 2005年 2 肖永红 临床抗生素学 3 王睿 临床抗感染药物治疗学 2006年 内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视 针对 内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一 青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着 内酰胺酶的出现 其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市 临床面临问题 革兰阴性菌耐药性严重 不动杆菌属 鲍曼不动90 2 对抗生素耐药率 n 8060 不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率 50 多黏菌素B高度敏感 CHINET2016 5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率 铜绿假单胞菌耐药严重 2016CHINET 当今对相关流行病学的认识 我国G 菌检出率呈逐年上升趋势 革 常见发生耐碳青霉烯的病原菌 不动杆菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 克雷伯菌耐碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶即CPE carbapenamase producingenterobacteriacae 耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展 中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152 2456TumbarelliM ECCMID10 13May2014BarcelonaClinMicrobiolRev 2012Oct 25 4 682 707 doi 10 1128 CMR 05035 11 2013美国CDC报告中住院患者 CRE感染增加 治疗困难住院患者CRE血流感染 死亡率近50 WHO耐药菌优先性列表 优先1级 critical Priority1 危急碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科 优先2级 Priority2 高度 high 万古霉素耐药屎肠球菌甲氧西林耐药 万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌克拉霉素耐药幽门螺杆菌氟喹诺酮类耐药弯曲菌氟喹诺酮类耐药沙门菌三代头孢菌素耐药 氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌 优先3级 Priority3 中等 medium 青霉素不敏感的肺炎链球菌氨苄西林耐药流感嗜血杆菌氟喹诺酮类耐药志贺菌 27February2017 CARSS监测 我国不同地区间CRE检出率亦存在差异 全国细菌耐药监测网 CARSS 2015年数据显示 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率分别为1 9 和7 6 且不同地区间耐药率亦存在较大差异 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 Ref CARSS2015 CRKP 耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌 KPC酶 A类丝氨酸碳青霉烯酶水解所有 内酰胺类抗菌药物 但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率 CHINET2005 2016 研究证实 既往碳青霉烯的使用 碳青霉烯暴露 是诱发耐药菌的高危因素 研究显示 既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株 产生的独立危险因素 机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险 CRAB泛耐药菌株 分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗 一项2006年 2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示 陈海红等 中国感染与化疗杂志 2010 10 2 94 99 多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关 1 BassettiMetal CurrOpinInfectDis2016 29 583 5942 MartirosovDMetal DiagnosticMicrobiology InfectiousDisease 2015 85 2 266 275 抗生素研发几近干涸 http www extendingthecure org 14classesofantibioticsapproved Only5classes 如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动 世界就会迈向后抗生素时代 多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地 世卫组织卫生安全事务助理总干事KeijiFukuda博士 WHO2014 ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance XDR GNB感染的抗菌治疗原则 1 临床标本中分离到XDR GNB 特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时 首先应区分是感染还是定植 2 尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药 在所有药物均不敏感时 选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度 MIC值 较接近敏感 或中介 折点的抗菌药 大剂量联合治疗原则 3 联合用药 XDR GNB感染常需联合使用抗菌药 4 根据PK PD原理设定给药方案 如增加给药剂量 延长某些抗菌药的滴注时间 5 肝肾功能异常者 老年人 抗菌药物的剂量应作适当调整 6 尽可能消除感染的危险因素 积极处理原发疾病 早期联合应用 耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展 中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152 2456TumbarelliM ECCMID10 13May2014BarcelonaClinMicrobiolRev 2012Oct 25 4 682 707 doi 10 1128 CMR 05035 11 KPC的敏感性多粘菌素 敏感度约80 替加环素 敏感度约76 庆大霉素 敏感度约82 磷霉素 氨曲南体外敏感性较高的抗菌药 替加环素 多粘菌素 65 的菌株对美罗培南的MIC 16mg L 各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用 ClinMicrobiolRev 2012Oct 25 4 682 707 doi 10 1128 CMR 05035 11 A 2种抗菌药联合包括碳青霉烯类B 2种抗菌药联合不包括碳青霉烯类C 单用氨基糖苷类D 单用碳青霉烯类E 单用替加环素F 单用黏菌素G 无有效治疗药物 单药治疗 联合治疗 AntimicrobAgentsChemother 2014 58 4 2322 8 doi 10 1128 AAC 02166 13 Epub2014Feb10 疾病改善治愈率 存活率 联合用药均是优于单独用药 替加环素在产碳青霉烯酶的作用 DiagnMicrobiolInfectDis 2015Oct 83 2 183 6 doi 10 1016 j diagmicrobio 2015 06 011 Epub2015Jun23 TigecyclinewastheonlycompoundthatdemonstratedgoodinvitroactivityagainstCRE MIC50 90 0 5 2 g mL 88 6 susceptibleat 1 g mL 23 MDR XDR不动杆菌 联合方案 广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验诊断 抗菌治疗及医院感染控制 中国专家共识 中国感染与化疗杂志 2017 17 1 82 92 24 XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐 25 XDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案 ChineseXDRConsensusWorkingGroup ClinMicrobiolInfect2016 22 S15 S25 PolymyxinRevisited多黏菌素回来了 雅乐 注射用硫酸多黏菌素B 多粘菌素类 Polymyxins 发现于1947年 有A B C D E等5种 A C D毒性大 B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E 多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa产生 多粘菌素E于1949年由B polymyxasubsp colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本 欧洲及美国用于临床 但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线 多黏类芽孢杆菌 MahableshwarAlbur AlanNoel KarenBowkerandAlasdairMacGowan Colistinsusceptibilitytesting timeforareview JAntimicrobChemother2014 1432 1434 多粘菌素的老药新用 多粘菌素的老药新用 28 PUBMED检索 2017 10 18 2016 378篇2017 1 3 93篇2017 1 7 269篇2017 1 10 367篇 多粘菌素B E 抗菌作用机制 29 多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用 多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药 多粘菌素的抗菌谱 多粘菌素为窄谱抗生素 对大部分需氧革兰阴性杆菌和需氧非发酵菌具有强大抗菌活性 注 对产KPC及金属酶肠杆菌及非发酵菌保持高度敏感 31 多粘菌素B50万U 瓶 50mg 瓶 多粘菌素E甲磺酸钠 CMS 100万IUCMS 瓶 80mgCMS 瓶 30mgCBA 瓶 多粘菌素E甲磺酸钠 CMS 150mgCBA 瓶 1万U 1mg 100万IUCMS 80mgCMS 30mgCBA 产品标示单位的不同 32 100万IUCMS 80mgCMS 30mgCBA 1mgCBA 2 7mgCMS 使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg 需注意指的是CBA还是CMS 多粘菌素B和多粘菌素E的药动学差异 33 肾功能正常时 转化率20 25 尿液中浓度高 多黏菌素E 多黏菌素B 90 3 72 1 99 2 被重吸收 4 04 原形排泄 约80 ClinMicrobiolRev 2017 30 2 557 596 予负荷剂量可快速达稳态血药浓度 34 多粘菌素在产碳青霉烯酶的作用 Efficacyofpolymyxinsinthetreatmentofcarbapenem resistantEnterobacteriaceaeinfections asystematicreviewandmeta analysis BrazJInfectDis 2015Mar Apr 19 2 170 80 doi 10 1016 j bjid 2014 12 004 Epub2015Jan28 使用多粘菌素治疗CRE 建议根据药敏联合其他抗生素治疗 联合使用抗生素能明显降低病死率 36 单用多粘菌素B 多粘菌素B 其他抗AB或Pa药物 药敏显示耐药 多粘菌素B联合用药可以改善30天死亡率 感染部位 呼吸道 81 2 血流 8 9 腹腔内 5 9 上尿路 4 30天死亡率有显著差异 单用组 67 7 Vs 联用组 42 4 P 0 03 总体死亡率59 4 37 多粘菌素B30天死亡率的危险因素分析 只有多粘菌素B与 内酰胺类或碳青霉烯类联合治疗时才会受益 W Nietal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2015 45 8 18 多黏菌素联合利福平抗菌协同平均57 2 多黏菌素联合替加环素协同平均41 6 多黏菌素联合其他抗菌药物对AB的体外协同作用 多黏菌素联合碳青霉烯对鲍曼不动杆菌的抗菌协同平均80 6 2009 2014年共计742例患者疑似XDR GNB感染 给予静脉多黏菌素治疗 其中符合入组条件291例 MT组 单用多黏菌素治疗 58 NVCT组 多黏菌素联合其他抗生素 其他抗生素不是针对XDR GNB感染 203 VCT组 多黏菌素为基础的联合基于联合药敏结果 30 Caietal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2016 60 7 联合治疗死亡率低 细菌清除率高 Caietal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2016 60 7 虽然两个指标P值分别为0 387 0 325 单联合治疗组显示出更低的感染相关死亡率 以及更高的细菌清除率 联合治疗安全性良好 不良反应整体发生率 肾损伤 肾衰竭等三组均无显著性差异 提示多黏菌素为基础的联合应用治疗XDR GNB与多黏菌素单药治疗相比 不良反应并没有显著增加 多黏菌素B与谁联合 CritCareMed 2015Jun 43 6 1194 204 该研究纳入在中国台湾3家医院176例泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症成人患者 进行前瞻性随访时间为2010 2013年 所有患者在出现菌血症后均进行了做最少48小时的多黏菌素联合碳青霉烯或多黏菌素联合替加环素的标准联合治疗方案 研究的主要重点是14天病死率 55例患者 44 79岁 接受标准联合治疗 其中29例为多黏菌素联合替加环素 26例为多黏菌素联合碳青霉烯 多黏菌素 碳青霉烯PK多黏菌素 替加环素 多黏菌素联合碳青霉烯14天病死率及总住院病死率均更低 CritCareMed 2015Jun 43 6 1194 204 P 0 105 P 0 152 备注 COL TGC替加环素联合多黏菌素 COL CPM多黏菌素联合碳青霉烯类 替加环素MIC 2病死风险增高 CritCareMed 2015Jun 43 6 1194 204 多黏菌素联合替加环素治疗组 最小抑菌浓度大于2mg L 14d病死率较多黏菌素联合碳青霉烯类治疗组增高 风险比 6 93 95 可信区间 95 CI 1 61 29 78 P 0 009 46 多粘菌素使用剂量 用法用量 马丁代尔大药典 药品说明书 指南 多黏菌素B相关推荐剂量 KalilAC etal ClinInfectDIS 2016July14 IDSA关于多黏菌素B剂量推荐 当MIC2ug ml时 需考虑多药联合用药 49 50 多粘菌素肾功能不全以及CRRT时的剂量调整 多粘菌素B和E的药代动力学差异 51 多粘菌素B 重症患者根据实际体重调整剂量 ClinInfectDis 2013Aug 57 4 524 31 结果 患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间并无关系 多粘菌素B的清除与患者的APACHEII评分 性别 年龄 白蛋白水平均无关系 250kg体重患者 CVVHD 体重较轻患者 CVVHD 多粘菌素B 重症患者使用剂量的调整 ClinInfectDis 2013Aug 57 4 524 31 结果 患者肾小管对多粘菌素B的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性关系 文章指出 影响多粘菌素B体内PK的因素只有患者的体重量 对于重症患者而言 肾功能不全的时候并不需要调整剂量 多粘菌素B CRRT相关文献报道 结果 从这张图中可看出虽然患者接受了CVVHD的治疗 但血浆及透析液中的多粘菌素B浓度并未有很大的改变 也就是说持续血液透析不能明显消除多粘菌素B JAntimicrobChemother 2013Mar 68 3 674 7 Asonly12 2 and5 62 ofpolymyxinBwasremovedbyCVVHD 肾功能不全时CMS的剂量调整 Css avg为2 5mg L 55 55 目前推荐剂量不建议超过300mgCBA d 5mg kg d 即相当于1000万IUCMS 对于肾功能较好的患者可能剂量不足 AntimicrobAgentsChemother2011 55 3284 94 多粘菌素的剂量推荐 56 注 CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算 PMB剂量根据实际体重计算 ClinMicrobiolInfect 2017 Feb24 pii S1198 743X 17 30120 9 57 肾毒性 肾小管上皮细胞损伤最明显 表现为蛋白尿 血尿 管型尿 Scr升高等 与剂量有关 最早用药后2天出现 治疗15天后容易发生 10 70 神经毒性 头晕 面部麻木 周围神经炎 意识混乱 共济失调 神经肌肉阻滞等 停药后可消失 通常给药后5天内发生 7 过敏反应 面部潮红 皮肤瘙痒 皮疹 支气管哮喘 药物热等 其他 视觉障碍 电解质紊乱 偶见白细胞减少 多粘菌素B雾化吸入更易引起支气管痉挛 甚至呼吸麻痹 呼吸衰竭 多粘菌素B肌内注射时更易引起剧烈疼痛 多粘菌素的不良反应 MARTINDALE 37th 药品说明书 Uptodate 58 多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大 多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究 2006 2011年在美国四所教学医院进行的多中心回顾性队列研究 共收集225例患者 分别因铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯杆菌所致血 肺 尿道 伤口和腹腔感染 其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治疗 KadyPhe etal InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014 58 5 2740 2746 多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究 IF4 476 多中心回顾队列研究 60 50 40 30 21 4 20 10 0 P 0 03 55 3 多粘菌素B 多粘菌素E 21 4 21 1 18 4 7 9 2 6 18 4 18 4 1 5 injury failure 住院死亡率 肾毒性30天 risk KadyPhe etal InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014 58 5 2740 2746 多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究 KadyPhe etal InVitroAssessmentandMulticenterCohortStudyofComparativeNephrotoxicityRatesAssociatedwithColistimethateversusPolymyxinBTherapy AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014 58 5 2740 2746 多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚 PubMed CochraneLibraryandScopusdatabasesweresearchedinMarch2016 62 IF4 097 Meta分析 Colistin24 74 vsPMB21 46 肾毒性 多粘菌素E 多粘菌素B 63 高龄肾功能基线低高剂量 CBA 270mg d PMB 200mg d 肾毒性的影响因素 64 IntJAntimicrobAgents 2016Dec 48 6 622 626 合用肾毒性药物治疗时间过长 65 黏菌素血药谷浓度可以预测AKI的发生 CMS本身存在的肾毒性CMS和PMB的药代动力学特点 CMS肾毒性大于PMB的可能原因 66 多粘菌素B PMB 多粘菌素E IntJAntimicrobAgents 2016Dec 48 6 622 626 多粘菌素B减少给药频次可减少肾毒性 67 多粘菌素B20mg kgq24h较5mg kgq6h肾浓度高 多粘菌素B20mg kgq24h与5mg kgq6h相比肾毒性出现时间较晚 AntimicrobAgentsChemother 2012 56