抗癫痫药二苯乙内酰脲的合成.docx

抗癫痫药二苯乙内酰脲的合成概述：5,5-二苯基乙内酰脲即苯妥英是一种抗癫痫药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁、二苯妥英、二苯乙内酰脲、或奇非宁。适用于治疗全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛。一实验目的1.1 了解安息香缩合反应的原理以及实验操作，学会通过低温及控制pH值获得高产率的安息香;1.2 了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法监测反应进程的实验方法;1.3 了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯基乙内酰脲的方法和反应机理;1.4 熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作;1.5 掌握文献资料的检索和实验报告的书写标准。二实验原理本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步:（A） 安息香的辅酶催化合成（B） 安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程（C） 抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲1. 安息香的辅酶合成维生素B1催化苯甲醛发生安息香缩合反应前应该先将维生素B1的醇溶液和NaOH溶液分别置于冰盐浴中，低温下NaOH夺取VB1的H质子，生成C负离子。在将NaOH溶液滴加到VB1的醇溶液中时应逐滴滴入并且边滴边摇。NaOH夺取VB1实际上是酸碱的中和反应，反应过程放热，而高温下VB1不稳定，极易分解，因而实验当中需要缓慢滴加NaOH，若一次性将NaOH溶液不经冰盐浴全部加入则放出大量的热量，体系温度过高导致部分VB1受热分解失去或降低催化作用降低安息香的产率。冰盐浴（冰与盐以1:3混合）较普通的冰水浴能将体系温度降至零摄氏度一下，能有效的使体系处于低温的条件下，提高VB1及其C负离子的稳定性，因而需要将VB1的醇溶液及NaOH溶液分别置于冰盐浴一段时间后将NaOH溶液逐滴滴入VB1醇溶液中，此时溶液显黄色，若温度过高造成VB1分解则溶液颜色加深。水浴加热90min时，反应液出现明显的分层现象，原因是反应期间发生了分解反应，但本组观察到的上层溶液颜色较深，实验可继续进行。反应结束后我们小组并未看见烧瓶中有晶体析出，因摩擦搅拌为晶体沉淀形成的条件之一，将反应液倒出烧杯中用玻璃棒沿杯壁摩擦，观察到有白色晶体析出。过滤洗涤重结晶得到安息香粗品。通过实验不难发现影响安息香产量率因素主要有：pH值、温度、重结晶时乙醇用量以及苯甲醛的纯度。pH值过低，碱性太弱，VB1未全部被夺去H质子形成两性离子，实际催化量比加入量少，催化效果大大降低,同样苯甲醛的纯度不足（苯甲醛中含有苯甲酸），会使得溶液偏酸性，需要较多的NaOH中和，也减少了实际VB1的催化量；pH值过高，碱性太强，VB1的噻唑环开环，降低VB1的催化作用。温度偏高则VB1分解降低催化作用。重结晶时乙醇用量过多则会溶解一定量的安息香，使得最终析出的安息香量减少，降低产率，实际操作中本组加入的乙醇偏多，以致后来抽滤干燥后的产品量较少约为10.25g）。图1 安息香的红外光谱图在3400cm-1左右有一个中等强度吸收峰，说明存在醇羟基，在1700 cm-1左右有一个中等强度吸收峰，说明存在酮羰基，在31003010 cm-1有中等强度吸收峰，在1450-1600 cm-1处有多个尖且强的峰，在750 cm-1有几个吸收峰，说明存在苯环，且苯环上只有一个取代基。2. 安息香的氧化实验中将安息香粗品和浓硝酸混合水浴加热，由于浓硝酸会分解生成棕色有毒气体NO2，因而反应应在通风橱中进行并接上酸性尾气处理装置，用NaOH溶液吸收溢出的NO2。反应中使用薄层层析法检测反应进程。反应进行前即加热0min时进行一次点样，用毛细管取少量反应液在干燥的薄层层析板上点样，一张层析板上以2个点样中心为佳，每个点样中心重复点样23次为佳。最开始的点样，我在一张薄层层析板上点了3个中心，每个点样中心轻轻重复点样2次以确保有一定的反应物可溶解在展开剂中展开（展开过程中不可随便碰展开缸，以免造成展开速度不均，上层边界不水平影响Rf值，观测是否展开完成应蹲至眼睛与展开缸水平的位置），经展开观察，3个点样点相互独立，但当点样技术不好时点样多于2个容易发生斑块漂移重叠影响观测，即薄层层析板两边的边缘处展开剂展开速度较快，带动边沿的样本较中心移动速度快，造成斑点漂移部分边沿重合，可通过增加缸中展开剂的蒸汽浓度和每块层析板点2个样本中心来避免斑块漂移现象；点样时应因点样的量决定在同个点样中心点几次，经实验的经验，我一般两次，若点样次数较少，加有机物量较少，斑块大小较难判断进程（反应中容易将因点样量少造成的反应物斑块较小当做反应基本完全时反应物所剩无几处理，提前结束反应），点样次数较多，加的有机物量较多，超过展开剂的负载能力，过剩的有机物被抛在斑块主体的后面形成拖尾现象；而点样技术不高时重复点样的点样中心没有重复而是一高一低也容易在展开后形成拖尾现象，拖尾现象可通过控制加样的量和重合点样中心避免。反应进行中，点样监测反应进程，在紫外光灯照射下，理论上可观测到如下变化：图2 反应进程中的薄层层析图Rf=x/y称作比移值，由反应历程可知在最初反应进行程度不高时，反应物占据反应体系中较大的比值，生成物较少，因而反应物斑块较大，生成物斑块较小，在反应开始前体系中只有反应物而无生成物，所以只看见有反应物一个斑块。随着反应时间的增长，反应进行程度不断提高，反应物不断减少，生成物不断增多，因而往后的展开中可见反应物斑块逐渐减小，生成物斑块逐渐减小。当最终只剩下生成物一个斑块或反应物的斑块很小时说明安息香已经全部或接近全部转化为二苯基乙二酮，可以停止反应加热。同时我们可以观测到反应物的Rf值比产物的Rf值要小（反应物在下，生成物在上），这是因为反应物中含有羟基，极性较大，经反应羟基转变为极性较小的羰基，依据相似相溶原理，极性较小的羰基生成物较极性较大的反应物在有机展开剂二氯甲烷中的溶解度要大，随着展开剂二氯甲烷的扩散展开速度较快在上面，极性较大的反应物溶解扩散速度较小在下面，即反应物的Rf值比产物的Rf值要小。若反应条件控制不好时，反应体系中容易发生副反应安息香的硝化，经展开紫外光灯观察可看见在原本反应物和生成物的斑块之间有一个新的斑块，即一个点样点出现三个斑块，同讨论反应物与生成物的Rf值相同，依据三者极性大小和相似相溶原理可判断出正常的生成物在上，反应物在下，中间的为硝化副产物。影响二苯基乙二酮产率的因素主要有：HNO3浓度、用量、反应时间以及重结晶乙醇用量。HNO3浓度低则不利于氧化安息香；用量少则不利于平衡正向进行彻底，过量则易发生硝化副反应；反应时间过短反应不充分，时间过长副反应增多且浪费资源；重结晶时乙醇量过多溶解部分二苯基乙二酮，以上几种皆会降低二苯基乙二酮的产率。反应最终得到产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，从原料白色的安息香到黄色的二苯基乙二酮，羟基转变为羰基，共轭体系增大，吸收光的频率增大，反射出的互补光频率落在了可见光范围内，反射出黄光，因而反应物安息香为白色晶体，产物二苯基乙二酮为黄色晶体。图3 二苯基乙二酮的红外光谱图在17251700 cm-1有尖、强的吸收峰，说明存在酮羰基，在31003010 cm-1有中等强度吸收峰，在14501600 cm-1处有多个尖且强的峰，在770750 cm-1和710690 cm-1处有尖、强吸收峰说明存在苯环，而且苯环上只有一个取代基。3. 5,5-二苯乙内酰脲的合成NaOH溶液冷却后逐滴缓慢加入，边滴边摇，以免造成原料氧化溶液严重变色，反应液正常为黄色液体。待反应结束后，经抽滤，无固体杂质，说明本组前两次实验进行的较彻底，此次所得产物无未反应的安息香和二苯基乙二酮。加入HCl溶液酸化二苯基乙醇酸重排产物二苯基乙醇酸盐得到二苯基乙醇酸。调节pH值56，应搅拌均匀，本组在某次测量pH值时测得pH试纸橙红色，酸度偏高，当搅拌多几次再测pH值时发现pH试纸呈蓝紫色显强碱性，即当搅拌不均匀时容易出现局部过酸，可能由于调pH值时出现局部过酸所以最终本小组的产物5,5-二苯乙内酰脲产率很低。用乙醇重结晶时加入活性炭进行脱色，本小组所得产品较纯净杂质较少产物颜色显白色，经脱色重结晶所得产品5,5-二苯乙内酰脲显纯白色。重结晶时应让反应液在室温下缓慢冷却以便析出较好的晶型同时不易粘在瓶壁上，加入少量水可溶解乙醇利于析出产物。 图4 5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图在35003000 cm-1处有一个较强的吸收峰，说明N-H的存在，在17251700 cm-1处有一个尖且强的吸收峰，说明存在酮羰基，在31003010 cm-1有中等强度吸收峰，在1450-1600 cm-1处有多个尖且强的峰，在770750 cm-1和710690 cm-1处有吸收峰说明存在苯环，且苯环上只有一个取代基。3 实验装置图 四操作步骤4.1安息香的辅酶合成【主要试剂】维生素B1，95%乙醇，10%氢氧化钠，新蒸苯甲醛【主要仪器】150mL圆底烧瓶，球形冷凝管，加热装置，抽滤装置称取3.60g VB1，将其置于150mL圆底烧瓶中，再加入12mL蒸馏水与30mL95%乙醇使其溶解并振摇烧瓶，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却。在另一锥形瓶中加入约12mL10%氢氧化钠溶液，亦置于冰盐浴中充分冷却。将上述12mL10%氢氧化钠溶液滴加至盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解，使pH值在9.69.8），此时溶液呈黄色。分批加入新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在6070的水浴中保温90min。然后把圆底烧瓶放入冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，用冰水洗涤。抽干后用95%乙醇重结晶，得到无色针状结晶。m.p 134136。测定产品的红外光谱并与安息香的已知红外光谱对照，指出其主要吸收峰的归属。4.2.安息香的氧化【主要试剂】硅胶GF254，羧甲基纤维素钠，粗品安息香（自制），冰醋酸， 95%乙醇，70%浓硝酸，二氯甲烷，碘【主要仪器】毛细管（点样），7.5x2.0cm的薄层板4块，碘缸，展开缸，150mL圆底烧瓶，球形冷凝管，加热装置，抽滤装置。本实验用硅胶GF254作吸附剂，其中掺入0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.5x2.0cm的洁净玻片上均匀地制成薄层硬板。于室温晾干后，在烘箱中升温至110活化1h后置于干燥器中备用。在50mL三颈瓶上装冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.00g粗品安息香和15mL冰醋酸及7.5mL70%浓硝酸混合均匀。将此反应混合物在水浴锅中加热至液体温度为8595，此后每隔1520min用毛细管取出少量反应液，在薄层板上点样2次，每次约数微升，放置一会使醋酸和硝酸挥发，然后放入装有二氯甲烷的展开缸展开，再取出在紫外灯下显色。如此不断观察安息香是否已全部转化成二苯基乙二酮。 当安息香已全部转化成二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120g冰水混合物。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶出现。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色晶体。m.p 95。测定产物的红外光谱并与二苯基乙二酮已知红外光谱对照，指出其主要吸收峰的归属。4.3.5,5-二苯基乙内酰脲的合成【主要试剂】二苯乙二酮，尿素，95%乙醇，30%氢氧化钠溶液，10%盐酸，丙酮【主要仪器】150mL圆底烧瓶，球形冷凝管，加热装置，抽滤装置。在150mL圆底烧瓶中加入0.99g二苯基乙二酮，0.5g尿素，15mL95%乙醇和3mL30%氢氧化钠水溶液（边滴加氢氧化钠溶液边摇匀，注意动作应较慢），水浴回流加热1h。后取出圆底烧瓶将其用水浴冷却，将反应混合物倒入盛有25mL水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，直至试纸显示pH值在56为止。抽滤，收集固体为二苯基乙内酰脲粗产品，用一滴管水淋洗一次。用95%乙醇重结晶，加适量活性炭脱色（根据粗产品颜色判断加入活性炭的量，但至少应加入一药勺活性炭），烘干，称量，计算产率。5 结果与讨论5.1结果表1 各步反应的收率实验步骤第一步第二步第三步实际产量（g）0.002.660.63理论产量（g）20.923.041.28收率（%）0.0087.5049.22薄层色谱展开后数据记录及Rf值反应时间hh1h2Rf1Rf2154.802.903.000.640.62304.302.403.700.560.86454.302.403.500.560.81其中：时间单位为min,距离单位为cm 5.2讨论（1） 安息香的辅酶合成实验失败，未得到任何产物，其中最主要的原因是由于酶失活，在酶触反应中，酶的催化具有高效性，专一性和条件温和，但是酶催化反应对于反应过程中的pH，温度有很高的要求，在低温下酶的活性较低，可能无法催化，而温度过高，或者由于pH过高或过低，都会造成酶失活，从而导致实验失败。而影响安息酸产率的因素有苯甲醛中不能含有苯甲酸，故使用前应先用5%的碳酸氢钠洗涤干燥后蒸馏，这是为了防止VB1的分解；另外碱的用量也是决定实验成败的关键，在碱性介质中，维生素B1的噻唑环形成两性离子，对反应起催化作用，但碱性太强则使噻唑环开环，降低维生素B1对反应的催化作用。本实验用安全的生物辅酶替代剧毒的氰化物实现安息香的缩合，有利于实验者的健康，且实验方法也较为成熟，就反应自身而言，用安全的生物辅酶替代剧毒的氰化物实现安息香的缩合，符合绿色化学得发展思路。本实验反应条件温和，室温下就可以进行，不需加热，实验安全系数比较高。（2）安息香的氧化1.在安息香的氧化过程中，产生大量棕色气体（二氧化氮），所以需要安装酸性气体吸收装置，并且要注意漏斗拜访，防止碱液倒吸。2. 冷却时要不断搅拌，防止结晶成大块而包裹进杂质。3. 产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体，从结构的对比中可以看成，二苯乙二酮的共轭范围比安息香的大，电子发生*跃迁所需要的能量降低。导致其跃迁所需吸收光的波长从紫外波长段移入可见光波长段，故二苯基乙二酮显示吸收光的互补色黄色。4. 反应物的Rf值比产物Rf值小因为实验所中，硅胶GF254为极性固定相，二氯甲烷为非极性流动相，故为正相色谱薄层。反应物安息香为极性物质，产物二苯基乙二酮为非极性物质，故在色谱薄层中产物的移动距离比反应物的大，由计算公式Rf组分移动的距离溶剂前沿移动的距离计算得反应物的Rf值比产物Rf值小。有机物在薄层上的上行速度跟有机物的极性和薄层固定相和流动相的性质有关。薄层层析时的漂移是由于硅胶板的厚度不平坦造成，拖尾是由于点样量过多或薄层含水量过高造成，制作硅胶板时尽量使其摊平，烘干和点样的试剂用量适当可消除漂移和拖尾现象。5. 而产率为87.50%，产率较低，而影响反应产率的因素有加热温度会对其造成影响，故反应温度应该控制在8595C之间；酸的浓度即pH的过高过低也会使产率降低；同时，反应后要先冰浴冷却，否则析出的晶体过细，抽滤时会造成较多损失；此外，重结晶时加入乙醇溶剂过多也会导致产品的较大损失。6. 通过不断的取样进行分析来监测反应的进程，这样不仅节约了时间和能源，而且提高了收率和产品的纯度。（3） 抗癫痫药二苯乙内酰脲的合