药物经济学基本原理与方法 - 复旦大学.doc

药物经济学基本原理与方法药物经济学是经济学原理与方法在药品领域内的具体运用。广义的药物经济学(pharmaceutical economics)主要研究药品供方与需方的经济行为、供需双方相互作用下的药品市场定价，以及药品领域的各种干预政策措施等1. Schweitzer Stuart. Pharmaceutical economics and policy. New York: Oxford University Press, 1997,2. 陈文,胡善联,程晓明,应晓华. 药品的经济学探讨. 中国卫生资源 1999;2(1): 19-21。狭义的药物经济学(pharmacoeconomics)是一门将经济学基本原理、方法和分析技术运用于临床药物治疗过程，并以药物流行病学的人群观为指导，从全社会角度开展研究，以求最大限度地合理利用现有医药卫生资源的综合性应用科学。其主要任务是测量、对比分析和评价不同药物治疗方案，药物治疗方案与其他治疗方案(如手术治疗、理疗等)，以及不同卫生服务项目所产生的相对社会经济效果，为临床合理用药和疾病防治决策提供科学依据3. 陈文，胡善联. 药物经济学研究. 见：王龙兴主编. 卫生经济学的理论与实践. 第1版. 上海：上海交通大学出版社 1998:230-247。早在上世纪70年代，卫生经济学的技术经济评价方法，即成本最小化分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析就已被广泛运用于药品领域，到80年代初药物经济学作为一门新兴的边缘学科已逐渐发展成熟。1989年美国创办了药物经济学杂志(Pharmacoeconomics)，1991年Bootmar等人编写了第一本药物经济学专著(Principle of Pharmacoeconomics)。随着澳大利亚和加拿大安大略省分别于1990年夏和1991年10月提出了在新药申请增列入政府医疗保险药品目录时要求制药厂家提供药物经济学评价结果的新指南，并且澳大利亚的新指南已于1993年1月开始实施4. Commonwealth of Australia. Draft guidelines for pharmaceutical industry on preparation of submissions to the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, including submissions involving economic analysis. Department of Health. Housing and Community Services, Canberra, 1990,5. Ontario Ministry of Health. Guidelines for preparation of economic analysis to be included in submission to Drug Programs Branch for listing in the Ontario Drug Benefit Formulary/Comparative Drug Index. Toronto, Ministry of Health, 1991,6. Commonwealth of Australia. Guidelines for the pharmaceutical industry on preparation of submissions to the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, including Submissions involving economic analyses. Department of Health. Housing and Community Services, Canberra, 1992，药物经济学评价开始作为药物评审的一项正式指标，与药物的功效和安全性评价得到同等考虑。药物经济学研究开始逐步被越来越多的国家所鼓励和采用，如在法国，1/3的新药申请自愿提供了该药的经济学评价资料。药物经济学评价研究的实质是对各种(药物)治疗方案的投入(成本)和产出(健康结果)进行综合考察，通过测算(增量)成本效果(效用)比率这个单一的指标来进行不同药物品种及其治疗方案之间的客观比较，以寻求最具成本效果的治疗方案，为相关政策措施的制定提供实证依据。一、药物经济学评价研究的作用领域目前，药物经济学研究作为促进医疗卫生资源有效利用的一个重要手段，在欧美发达国家得到较为普遍的应用和重视，主要被应用于药品定价、决定药品补偿和共付状况、制定医院用药目录或诊疗规范以及促进合理处方等方面。1. 药品定价 就制药厂家而言，通过对新药和已上市同类药品的经济学评价研究，可以战略性地确定新药的价格范围，这是药物开发过程中很重要的内部战略研究。1995年的一项研究显示国际上主要制药公司的75%已经采用药物经济学研究来制定药品价格，美国制药公司的50%及欧洲制药公司的38%在美国申请新药审批时提供了药物经济学研究资料1。 在法国、瑞典和芬兰等实行药品定价管制的国家中，药物经济学评价提供了新的重要的药品定价管制手段。虽然药品定价极其复杂，主要影响因素有生产成本、制药厂家的投资强度及其获利水平、与其他药品或同类药品的价格比较以及新药上市预计产生的卫生费用等，且各个国家药品定价政策又有显著差异，但是药物经济学评价能够提供临床上优选药品及其意愿支付能力的信息，只要政府充分考虑，不仅能提高药品定价管制的透明度，而且能促进资源的有效合理利用。 采用药品参考定价体系的国家，如德国、荷兰等，由于保险公司为一组疗效相同或相近的药品设定了一个参考价格，并且只为病人支付每种药品的参考价格，病人实际消费药品时需要支付药品实际价格高于参考价格的那部分费用，在不降低药物可获得性的同时抑制病人对昂贵药品的消费需求。这时药物经济学评价可为药品分类和制药厂家的药品定价提供有力的依据。2. 决定药品是否获得补偿及/或其共付水平 大多数国家或者采取药品报销范围，或者对不同种类药品采用不同的共付水平，再就是采用参考定价体系来限制药品的公共补偿7. 陈文,胡善联,程晓明. 发达国家药品价格和费用控制政策的比较研究. 卫生经济研究 1997;(12):40-42。药品补偿或共付水平传统上是根据药品所治疗疾病的严重程度(如危害生命的疾病)、新药的功效及安全性等指标主要由临床医师和药学专家评审决定的，其最大缺陷在于药品有效性、安全性与经济性在综合评分中分值权重的确定，有效性分值权重较高，经济性分值权重较低，就会倾向于选取新药(一般情况下价格较高，疗效也较好)；如有效性分值权重较低，经济性分值权重较高，就会有利于选择老产品。另一方面，由于缺乏可相互直接比较的客观指标，专家对不同药品品种的评分依赖于各自的临床或研究经验与主观意向，评判结果的差异可能较大。药物经济学评价有效弥补了上述方法的缺陷，极大改进了药品评审的科学性，因而被大多数西方国家所推崇与鼓励。在某些国家，政府既要管制药品定价，又要决定药品是否获得公共补偿或其共付水平，药物经济学评价可使两者有机地结合起来，有利于政府不同主管部门的协调合作。3. 制订医院用药目录(formulary)或诊疗规范(clinical guidelines) 很多国家采取一系列政策措施来促进各个独立的卫生服务决策者(包括地方卫生行政管理部门、医院、医师)有效地利用卫生资源，这些政策措施包括医院支付方式的改变、卫生预算的安排(如德国的总额预算、英国的指导性药品预算)、在卫生服务体系内鼓励合理竞争等。由于存在一定的竞争或预算压力，卫生服务决策者从自身利益出发就会充分考虑采用适宜的卫生技术，根据当地的社会经济发展水平、服务人群的人口学特征和疾病谱特点，按成本效果的原则，即充分运用药物经济学研究，制订当地或各个医院自己的临床用药目录或者临床诊疗规范，使医院或地方卫生服务体系更有效地利用医疗卫生资源。4. 促进合理处方 药物经济学研究最主要的目的是促进合理用药，有效利用药品资源。鉴于目前缺乏有效的影响医师处方行为的政策措施，甚至于临床医师可能会认为开处方时考虑费用问题对病人是不人道的，因此有些国家通过向医师提供充分的药品信息，包括药物经济学研究信息，间接地影响医师处方行为，达到合理用药的目的，英国、比利时、西班牙等国已由政府资助开展了这些信息反馈活动。在英国，大量事实表明制药厂家主动向临床医师提供了丰富的药物经济学研究资料，因而是欧洲国家中利用药物经济学研究促进合理用药较为突出的国家，随着其他国家在这方面的不断努力，通过药物经济学研究促进临床合理用药的作用将更为重要。 表1 欧洲国家药物经济学评价研究的使用领域国家药品定价决定药品补偿状况或其共付水平制订用药目录或诊疗规范促进合理处方比利时？芬兰？法国？德国？意大利？荷兰？葡萄牙？西班牙？瑞典？瑞士？英国：采用；：不采用；？：不确定。发达国家正是沿着上述循证医学的发展方向构建其用药管理体系的。比较典型的是成立于1999年4月，作为英国国家卫生服务体系(NHS)的一个特殊管理部门NICE(National Institute for Clinical Excellence)。其职责是向患者、医学专业人员和公众在当前最好的临床诊疗(“best practice”)方面提供权威、充分和可信的指导。英国NHS建立NICE部门的目的就在于推进临床上具有成本效果的新诊疗方案能更快地得到应用，改善对临床上具有成本效果的(新的或已有)治疗方案更公平的可及性，促进对NHS资源更好的利用以获得最大的健康结果，以及提高NHS对发展创新治疗方案的长期兴趣等。经济学评价作为NICE必不可少的重要技术手段被用于其技术审批(technology appraisal)、临床指南(clinical guidelines)修订、干预措施(interventional procedures)制订等主要工作内容中，卫生服务技术范围也已不仅仅涵盖药品，也延伸到医疗设备、诊断技术、诊疗项目，以至健康促进等多个领域。二、药物经济学的研究设计方法3药物经济学研究的应用范围日益广泛，其价值亦日益突显。药物经济学研究的不同目的决定了其不同的设计方法及药物治疗成本及其疗效等数据的收集与分析方法，每种方法各有优缺点，也各有其适用条件。1. 前瞻性研究设计 一种前瞻性药物经济学研究设计是将药物经济学研究与药物临床试验相结合，通常在药物临床期试验，也有在临床期或期试验中进行经济学研究的，这是目前制药厂家对新药进行药物经济学研究时较常采用的设计方法，也称为平行研究(“piggy-back”)。借助药物临床试验严格的随机对照双盲设计，可以获得较强的可信度(credibility)和较高的内部有效性(internal validity)。另外，在收集病人卫生服务利用资料的同时，也可调查病人的工作、活动能力，以及药物治疗过程中病人生命质量或效用变化等信息，因而具有高效率和高时效性，而且药物经济学研究结果同药物临床试验结果一并获得，可及时用于药物的申报、医疗保险偿付和定价决策等。但是，由于药物临床试验设计旨在评估药物的功效和安全性，严格限制外部条件，规定病人的取舍标准，而且常常在特定的医疗机构中开展研究，因而外部有效性(external validity)较低。临床试验的对照组常用安慰剂，而经济学研究是要从诸多备择治疗方案中挑选最具成本效果的方案，对照组最好是常规治疗方案或药物。临床试验中能够达到药物疗效显著性的病人样本数一般较小，不适宜于药物经济学指标的显著性表现。临床试验对脱落样本(drop-outs)的处理也与药物经济学研究截然不同8. Milne RJ. Evaluation of the pharmacoeconomic literature. Pharmacoeconomics, 1994; 6(4): 337-345。还应注意的是，有时为监测药物疗效的显著性，又会额外增加临床检查化验次数，往往会增加药物治疗的实际成本。为了消除平行研究中存在的上述缺陷，又充分利用实验研究设计的特色，另一种前瞻性研究设计药物经济学临床实验研究目前越来越流行，这种研究设计方法是为经济学研究而设计的，不是借用药物临床试验研究，比较接近于药物经济学研究理想的金标准(gold standard)。然而这种研究设计由于取消了外部限制条件，病人医嘱依从性差、交叉感染等混杂因子可能进入实验研究，从而会降低其内部有效性。2. 回顾性研究设计 通过对已有临床试验病人的费用资料进行回顾性整理分析，是一种省时省钱的药物经济学研究方法，在没有条件开展前瞻性研究时，该法是最佳选择。然而，由于难以获得病人生命质量、效用和工作活动能力丧失情况的资料，而不能做成本效用分析。在测量药物治疗方案的间接成本时也有一定困难。 回顾性定群研究(retrospective cohort design)是回顾性研究设计中的首选方案。使用某药的病人作为研究组，使用其他药物的病人作为对照组，进行比较研究。有关数据大多可直接获得，成本较低，研究时限也较短，并有较大的外部有效性。定群研究要求对任何可能的混杂因素，如年龄、性别、疾病严重程度、多种疾病并发状况等因素进行统计控制，但是由于现实环境中定群队列的选择偏倚，研究组与对照组之间存在差异，所以有相当难度。另外，现有的数据不是根据药物经济学研究目的而记录的，往往难以达到研究设计本身的要求。3. 模型法研究设计 从历史的角度看，数学模型拟合研究是成本效果研究中最流行的设计方法，在药物经济学研究中使用也相当普遍。当大量基础数据(如临床实验数据)不易得到，研究时间很长(如心脏病预防)，或研究预算受约束时，数学模型便十分有用。根据所研究的医疗卫生问题是属于当前疾病的临床决策，还是将来疾病的预防或健康促进干预，可选择临床决策分析模型和以流行病学为基础的数学决策模型。Markov模型就是药物经济学研究中常用的决策树方法之一9. Briggs A and Sculpher M. An introduction to Markov modelling for economic evaluation. Pharmacoeconomics, 1998;13(4): 397-409,10. Sonnenberg FA, Beck JR. Markov models in medical decision making: a practical guide. Med Decis Making, 1993; 13: 322-338。 根据现有文献资料、专家咨询意见，有时也收集必要的基础数据，建立检验假设和模型，并进行广泛的灵敏度分析。由于无法计算检验模型的统计量，不能进行统计显著性检验，只能根据较宽的可信限范围来检验不同假设条件下结果的灵敏度。在建立假设和模型时较易产生假设偏倚，因而结果的可信度和准确度相对较差，在定价和补偿决策时应谨慎对待。4. 混合研究设计 混合研究设计是以上几种研究设计方法的综合运用。通常从前瞻性或回顾性的临床试验中已获得足够的基础数据，为了对药物的健康和经济结果做出有效的推论，仍然需要延伸推广临床试验基地中获得的数据和假设，来估测病人的最终结果和药物的成本效果。降胆固醇药物试验便是一个很好的例子。这个试验常以安慰剂作对照，验证试验组和对照组之间病人胆固醇水平是否存在显著性差异。但是，药物经济学研究要求这种药物治疗与其他降低胆固醇的治疗方法进行比较，理想的试验是要求估测病人治疗几十年以后的最终健康结果。因此，这样的成本效果研究可能会利用已有的前瞻性研究的临床结果，可能还包括经济学资料；以前报告的其他临床研究(回顾性)结果，以及胆固醇水平影响心血管疾病发生及其医疗费用开支的数学模型进行模拟研究。 混合研究设计方法的优点是可以利用几种研究设计来解决单独某一设计不能解决的问题。其主要缺点是，这种多层次的设计方法过于复杂，而且也常不易做到对病人生命质量、效用及工作活动能力丧失情况的研究。三、药物经济学的分析方法药物经济学研究通过对各种药物治疗方案的投入和产出的综合考察，寻求最具成本效果的治疗方案，以达到最大限度地利用医疗卫生资源的目的。药物经济学分析方法通常包括成本最小化分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析11. Gold MR, Siegel JE, Russell LB, Weinstein M. Cost-effectiveness in health and medicine. New York: Oxford University Press, 1996。选取不同分析方法的主要差别在于对治疗方案健康结果的不同测量上(表2)。成本最小化分析假定或已验证相比较的治疗方案所导致的健康结果是等同的，分析重点仅在于不同方案成本的比较上；成本效果分析采用各种卫生和健康指标表示不同治疗方案的健康结果，可以是中间指标，如血压下降毫米汞柱，诊断或预防的病例数等，也可以是健康的最终指标，如挽救病人数，延长寿命年数等；成本效用分析是按生命质量或消费者偏好测定不同治疗方案的健康结果，常用指标如质量调整生命年(QALYs)、失能调整生命年(DALYs)等；成本效益分析是将不同治疗方案的健康结果用货币形式来表示，适用于不同目标，不同健康结果的治疗方案的比较。这些分析方法各有优缺点，适用条件也不同，应根据研究项目的特点、数据的可得性以及评价的目的、要求选择具体的分析方法。表2 药物经济学分析方法的比较成 本结 果分析技术成本最小法分析(CMA)直接成本间接成本无形成本假定或已验证各方案的结果相同成本分析成本效果分析(CEA)同上生物生理学指标临床疗效指标健康指标成本效果比率增量成本效果成本效用分析(EUA)同上质量调整生命年(QALYs)失能调整生命年(DALYs)成本效用比率增量成本效用成本效益分析(EBA)同上结果转换成货币价值人力资本法意愿支付法净现值法效益成本比率内部收益率法药物经济学评价所得出最具成本效果的优选方案不一定是成本最低的治疗方案。药物经济学研究中的增量分析就是用于评判相对较昂贵的治疗方案所能获得的新增加的健康结果是否值得追加成本，它比单纯的成本效果(效用)比值指标更为重要。在具体运用不同的分析方法时，要注意以下几个方面：1. 药物经济学成本分析无论采用哪种药物经济学分析方法，都要计算药物治疗方案的成本。成本测算要有科学依据。扩大成本估计，把不应该属于药物治疗方案的医疗或非医疗成本包括在内，就会加大成本投入，不利于新药评价。相反，如果遗漏了本该计算的成本，就会夸大药物的成本效果比值，从而导致错误的结论。药物经济学测算的成本一般可分为以下4种。(1)直接医疗成本 指直接与药物治疗方案有关的固定及可变成本，如医护人员在诊疗过程中所消耗的时间折算成工资的成本，药物成本，检查化验成本，低值易耗品的消耗及医院固定资产折旧等其他成本。(2)直接非医疗成本 指与医疗服务提供有关的非医疗成本，如病人来医院就诊时的车旅费，诊疗期间额外的伙食费、营养费等。(3)间接成本 由于患病、丧失功能或死亡而减少生产力的成本，也称为生产力成本。常用的测定间接成本的方法主要有人力资本法(human capital method)、意愿支付法(willingness to pay method)和磨合成本法(friction costs method)12. 胡善联主编. 药物经济学与药品政策研究. 第1版. 昆明：云南科技出版社; 1999: 61-62,13. Koopmanschap MA, Rutten FFH. A practical guide for calculating indirect costs of disease. Pharmacoeconomics, 1996; 10(5): 460-466。(4) 无形成本 包括因病引起的疼痛，精神上的痛苦、紧张和担忧等，一般不易计量。实际测算成本的范围取决于药物经济学评价研究所确定的分析角度，从全社会角度进行评价研究通常是理论上推荐的，也源于经济学学评价的理论基石，但实际的药物经济学评价研究也往往有从医疗保险、医疗机构、病人等多个角度进行研究的。2. 药物经济学效果分析药物效果(effectiveness)是指在现实的患者群体中一种药物及其治疗方案的治疗结果，它不同于该药物在临床对照试验中获得的功效(efficacy)。由于后者是在特定条件下进行的，药物功效往往高于实际临床应用的效果。 效果的测定取决于疾病的种类、症状、体征、实验室检查的项目、临床试验观察随访的截止点(endpoint)及病例选择的对象。 在进行急性疾病药物经济学效果评价时，多用治愈率、症状消除率、不良反应发生率、病死率、减少并发症发生率、因不良反应或治疗失败退出临床试验的比例等。在慢性疾病药物经济学评价时，观察效果的时间一般要长达数月，甚至数年，例如研究抗组织排异药物或血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)，可用肾脏排异率、急性心肌梗死率、脑卒中率、总死亡率或心血管事件死亡率、减少糖尿病、白内障及肾病并发症发生的危险率、生存率的比较来评价药物效果。药物临床试验也可以从临床反应、安全性以及各种实验室或生物生理学的测量指标(如血压、血糖、血脂、血液学指标、病毒性标志物、病原菌培养转阴等)来评价药物效果。临床症状的分级有时也可作为判定疗效的一种测定方法。如对精神抑郁病人采用Hamilton抑郁分级标准，对胃肠道疾病患者采用肠道症状分级标准等。3. 药物经济学效用分析效用(utility)是经济学及心理学上的概念。它是指对一种特殊结果的一种选择和偏好。药物经济学的效用是指患者或社会对一种药物治疗后带来的特殊健康结果或健康状况的一种偏好。从患者主观角度来评价药物效果的效用指标就是质量调整生命年(quality-adjusted life year, QALY)，它包括两部分，一是不同健康状况的效用值，二是不同健康状况下所处的时间，两者相乘后就是经过加权的患者主观选择评价的QALY值。目前常用的测定QALY的方法有直接分级法(如欧洲生命质量评价表EuroQol14. EuroQol Group. EuroQol: a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy, 1990; 16: 199-208、健康质量评价表Quality of Well Being Scale、疾病影响调查表Sickness Impact Profile、SF-3615. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF36). Med Care, 1992; 30(6): 473-483等)、标准博弈法(standard gamble)和时间权衡法(time tradeoff method)12。质量调整生命年这一指标已被广泛应用在药物经济学成本效用分析中。近年来文献报道用此法评价过的药品有甲氧氯普胺治疗恶心呕吐，华法林和阿斯匹林治疗脑卒中，-干扰素治疗活动性慢性肝炎，卡托普利、溶纤酶及链激酶治疗心肌梗死等。失能调整生命年(disability-adjusted life year, DALY)是1993年新出现的从社会角度评价失能与早逝的效用指标，用来衡量人们健康的改善和疾病的经济负担。药物经济学研究的设计与分析方法是药物经济学研究的技术关键16. Drummond M. Common mistakes in the design of economic evaluation of medicines. Br J Med Econ, 1991; 1: 5-14，其准确性与适宜性将直接影响药物经济学评价研究结果的可信性。药物经济学是一门应用科学，只有根据研究项目的具体要求与限制条件，因地制宜地选择设计与分析方法，才能保证药物经济学研究的高质量。当前，在药物经济学评价研究的实践中还存在许多争议之处，如研究角度、成本与治疗结果的测量与估价、贴现、统计分析、结果表述等，而且实施药物经济学评价研究的经费又大多来自于制药厂家，如何保持研究结果的客观性与公正性也是一个问题，为此，许多国家相继制定了药物经济学评价研究指南，以保证药物经济学研究方法学的标准化及其研究结果的可比性17. Alban A., Gyldmark M, Pedersen AV and Sogaard J. The Danish approach to standards for economic evaluation methodologies. Pharmacoeconomics 1997;12(6): 627-36,18. Jolicoeur LM, Jones-Grizzle AJ and Boyer G. Guidelines for performing a pharmacoeconomic analysis. Am J Hosp Pharm 1992;49:1741-47,19. Drummond M and Aristides M. The Australian cost-effectivenes