白三烯受体拮抗剂在治疗咳嗽变硬性哮喘中的地位精品医学PPT课件.ppt

Slide1 白三烯受体拮抗剂在慢性咳嗽中的价值 咳嗽的作用 反射性保护作用清除痰液和异物保持气道洁而畅阻止气道感染扩散 咳嗽对病人的影响 患者常常因为咳嗽的并发症而就医 咳嗽带来的不适 咳嗽的流行病学 咳嗽是呼吸系统疾病最常见的临床症状呼吸专科 95 普通内科 50 美国 成年人咳嗽患病率 14 23 是就诊原因的首位 每年治疗费用超过10亿美元 1977年发表了有关咳嗽的详细综述 ArchInternMed1977 137 1186 91 引入系统诊断程序的概念咳嗽的研究走进现代水平 咳嗽诊治研究的大事记 1998年首个以循证医学为基础的咳嗽诊治指南在美公布 CHEST1998 114 Supplement 133S 181S 参与该制定指南的委员会成员来自世界各地 澳大利亚 加拿大 英国 美国 2005年中国首个咳嗽的诊断与治疗指南公布 中华结核和呼吸杂志 2005 28 11 738 44 2006美国咳嗽诊治循证指南修订版发表 CHEST2006 129 Supplement 1S 292S 指南一致通过急性 亚急性和慢性咳嗽的定义新术语 以上呼吸道咳嗽综合征 UACS 替代鼻后滴流综合征 PNDS 使用不明原因的咳嗽 Unexplainedcough 替代特发性咳嗽 咳嗽的诊断 Irwin1977 慢性咳嗽解剖学诊断程序 通过动物组织学及人体的临床观察报告前瞻性流行病学研究 制定根据咳嗽反射的解剖机制来诊断处理慢性咳嗽的方法 解剖学定位 系统评价慢性咳嗽 提供一个框架兼顾引起咳嗽的肺内与肺外的潜在性原因 病因学治疗 咳嗽的诊断 咳嗽 特别是慢性咳嗽 的解剖学诊断程序是目前诊断慢性咳嗽的最有效方法 可以确定70 95 的咳嗽病因病因诊断及针对病因治疗有效率达到84 98 2005版指南 2009版指南 诊断程序由几个部分组成 详细询问病史 仔细作体格检查 按咳嗽反射传入支的解剖部位 考虑引起慢性咳嗽的常见原因 胸部X线检查 为进一步检查提供线索 如果患者吸烟或服用ACEI 胸片正常采取戒烟或停用ACEI 观察4周 根据以上信息 选择进一步检查 一切正常 肺功能 支气管激发试验 提示PNDs 鼻窦平片和过敏评价 还未确定病因 食道钡餐透视和 或24小时食道PH值测定 最后 可做诱导痰细胞学检查 纤支镜 肺CT 鼻窦CT和非侵入性心脏检查 咳嗽的分类 按照病程 急性咳嗽 亚急性咳嗽 慢性咳嗽 国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类 ACCP循证医学指南 慢性咳嗽的主要病因 对于非吸烟人群 慢性咳嗽的主要病因 UACS 上气道咳嗽综合征 哮喘NAEB 非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎 GERD 胃食管返流病 其他外界刺激引起的慢性咳嗽 吸烟服用ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂 PratterMR Chest2006 129 59S 62S 不同国家和地区的慢性咳嗽病因分布 不同国家和地区的慢性咳嗽病因分布 日本 韩国GERD少见Irwin在1981 1990 1996 GERD占慢性咳嗽病因的10 21 and33 中国南方EB较为常见 22 北京 上海CVA更为普遍 Slide14 Slide15 CVA在我国慢性咳嗽中约占1 3 1 练睿 等 咳嗽变异性哮喘的诊治进展 中华结核和呼吸杂志 2008 31 3 218 20 2 WeiW etal Comparisonofcausedistributionbetweenelderlyandnon elderlypatientswithchroniccough Respiration 2009 77 259 64 3 刘国梁 等 不明原因 慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析 中华结核和呼吸杂志 2009 32 6 422 5 咳嗽变异性哮喘 coughvariantasthma CVA 是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘1CVA是慢性咳嗽的主要病因之一 在我国慢性咳嗽患者中约占1 32 3 数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期1 5年针对2989例患者的调查研究 其中287例患者存在慢性咳嗽持续 8周并纳入分析 依据年龄将患者分为2组 年龄 60岁为老年组 n 104 其余为非老年组 n 183 慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指南 并根据诊断流程逐步评估 其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较 数据来源于一项2005 2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究 目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征 为经验性诊治慢性咳嗽提供依据 研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程 在询问病史和查体的基础上 进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验 诱导痰细胞学检查 X线或CT等检查 根据榆查结果和治疗后反应 最后确立病因诊断 慢性咳嗽患者中CVA比例 2 3 中国慢性咳嗽的流行病学 CHEST2013 143 3 613 620 NorthernChina Beijing NortheastChina Shenyang EasternChina ShanghaiandHangzhou WesternChina Xi anandChengdu SouthernChina GuangzhouandFoshan 中国慢性咳嗽的流行病学 Slide17 CHEST2013 143 3 613 620 CVA 32 6 UACS 18 6 EB 17 2 AC 13 2 中国慢性咳嗽的流行病学 Slide18 CHEST2013 143 3 613 620 2020 2 4 19 ASTHMA UACS GERD 病因可互相重叠 OTHER EB p 0 0021 CVA患者支气管灌洗液中嗜酸粒细胞水平显著高于正常人群 NiimiA etal EurRespirJ1998 11 1064 1069 0 0 9 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 正常人群 CVA CVA患者气道嗜酸粒细胞水平升高 痰中嗜酸粒细胞 白三烯浓度 ng ml p 0 05 CVA患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群 BrightlingCE etal AmJRespirCritCareMed2000 162 878 882 CVA患者白三烯水平显著升高 白三烯浓度 ng ml BrightlingCE etal AmJRespirCritCareMed2000 162 878 882 NAEB患者的气道炎症 5 86 9 27 0 2 4 6 8 10 12 正常人群 NAEB NAEB患者痰液中白三烯浓度高于正常人群 p 0 05 Slide23 目录 慢性咳嗽的主要病因CVA的流行病学CVA的诊疗现状CVA的诊断CVA的鉴别诊断CVA的治疗白三烯受体拮抗剂 LTRA 在治疗CVA中的地位各国指南对LTRA治疗CVA的推荐孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 Slide24 目录 慢性咳嗽的主要病因CVA的流行病学CVA的诊疗现状CVA的诊断CVA的鉴别诊断CVA的治疗白三烯受体拮抗剂 LTRA 在治疗CVA中的地位各国指南对LTRA治疗CVA的推荐孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 Slide25 国内外咳嗽指南对CVA的诊断标准基本一致 我国咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 CVA诊断标准为5 慢性咳嗽 常伴有明显的夜间刺激性咳嗽 支气管激发试验阳性 或呼气峰流速日间变异率 20 或支气管舒张试验阳性 支气管舒张剂治疗有效 2006美国胸科医师协会 ACCP 咳嗽指南中指出4 对怀疑CVA的患者 可应用乙酰甲胆碱吸入激发 MIC 试验 只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽缓解才可确诊 激素治疗有效者不能排除变异性咳嗽或嗜酸性粒细胞性支气管炎 若无法确诊可行经验性治疗 4 DicpinigaitisPV Chroniccoughduetoasthma ACCPevidence basedclinicalpracticeguidelines Chest 2006 129 75S 79S 5 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 中华结核和呼吸杂志 2009 32 407 13 我国咳嗽指南4和ACCP咳嗽指南5 均强调了支气管激发试验是诊断CVA的关键指标 由于CVA的喘息与胸闷症状不明显 临床上极易误诊国内一项对成人CVA误诊的回顾性研究显示 患者首诊后最短3个月 最多长达8年方才确诊 平均1 7 1 8年 Slide26 目前临床工作中CVA的正确诊断率仍不尽理想 6 刘吉录 等 成人咳嗽变异性哮喘误诊的回顾性研究 临床肺科杂志 2006 11 1 121 数据来源于国内一项回顾性研究 入组52例误诊CVA患者 52例患者都表现为慢性咳嗽 以夜间发作咳嗽较多 不伴胸闷 喘息和呼吸困难 双肺听诊未闻及哮鸣音 X线胸片 胸部CT及肺功能检查均正常 所有患者均经支气管舒张试验检查后阳性者作为确诊依据 所有确诊病例均用博利康尼 2 5mg tid 酮替芬 1mg bid 氨茶碱 0 1g qid 口服治疗3 7天后 咳嗽症状得到控制 分析患者的误诊特点 国内一项针对52例误诊CVA患者的回顾性研究显示 支气管炎 肺炎 鼻炎 咽炎 胃食管返流 Slide27 加强认识 帮助正确鉴别CVA CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断 5 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 中华结核和呼吸杂志 2009 32 407 13 UACS PNDS 上气道咳嗽综合征 鼻后滴流综合征 EB 嗜酸粒细胞性支气管炎 GERC 胃食管反流性咳嗽 AC 变应性咳嗽 Slide28 CVA的治疗原则与支气管哮喘相同5 依据我国2008年支气管哮喘防治指南推荐7 目前CVA常用控制药物 吸入激素 ICS 二丙酸倍氯米松 布地奈德 丙酸氟替卡松等 2受体激动剂 常用的SABA药物有沙丁胺醇 特布他林吸入型LABA有沙美特罗 福莫特罗白三烯受体拮抗剂 LTRA 孟鲁司特钠茶碱氨茶碱 控 缓 释型茶碱 5 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 中华结核和呼吸杂志 2009 32 407 13 7 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 支气管哮喘防治指南 支气管哮喘的定义 诊断 治疗和管理方案 中华结核和呼吸杂志 2008 31 177 185 Slide29 目录 慢性咳嗽的主要病因CVA的流行病学CVA的诊疗现状CVA的诊断CVA的鉴别诊断CVA的治疗白三烯受体拮抗剂 LTRA 在治疗CVA中的地位各国咳嗽指南对LTRA治疗CVA的推荐孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 Slide30 各国指南均推荐LTRA作为CVA单独或联合治疗之选 我国咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 5 CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同有报道LTRA治疗CVA有效 但观察例数较少 2006美国胸科医师协会 ACCP 咳嗽指南4 推荐初始治疗应给予标准平喘方案 LTRA治疗CVA疗效明显 经LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境 对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者 排除患者依从性不佳或其它原因后 建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA 2006英国咳嗽指南8 已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽推荐在第3阶段 证据支持应用LTRA的方案 4 DicpinigaitisPV Chroniccoughduetoasthma ACCPevidence basedclinicalpracticeguidelines Chest 2006 129 75S 79S 5 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 咳嗽的诊断与治疗指南 2009版 中华结核和呼吸杂志 2009 32 407 13 7 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 支气管哮喘防治指南 支气管哮喘的定义 诊断 治疗和管理方案 中华结核和呼吸杂志 2008 31 177 185 8 MoriceAH etal Recommendationsforthemanagementofcoughinadults Thorax 2006 61 suppl1 i1 24 我国2008年支气管哮喘防治指南7 常用控制药物包括LTRA 除ICS外 LTRA是唯一可单独应用的长期控制药 可作为轻度哮喘的替代治疗和中重度哮喘的联合治疗用药 Slide31 孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 国外研究Kawai等 日本Jung等 韩国Yamaguchi等 日本国内研究Meta分析 Slide32 CVA患者尽早给予孟鲁司特钠治疗疗效显著 日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示 数据来源于日本一项孟鲁司特钠临床疗效评估 开放标签研究 目的是评估孟鲁司特钠对CVA治疗疗效及检测气道肥大细胞活化特性 入组36例CVA患者 所有患者入组后进行临床特征分析及治疗前VAS评分 并给予孟鲁司特钠10mg d治疗2周 2周后评估疗效 根据VAS评分是否下降至 1 2治疗前值 将患者分为孟鲁司特钠有效组 n 22 和无效组 n 14 有效组继续给予孟鲁司特钠10mg d治疗2周 无效组则改为丙酸氟替卡松400 g d吸入治疗2周 后再次评估疗效 并在孟鲁司特钠治疗前 对其中13例CVA患者进行支气管镜检和支气管黏膜活检 11例非CVA或过敏性疾病患者作为支气管黏膜活检对照组 活检标本进行抗人类类胰蛋白酶和抗CD63抗体双染色分析 9 KawaiS etal Theefficacyofmontelukastandairwaymastcellprofilesinpatientswithcoughvariantasthma JAsthma 2008 45 243 50 临床特征分析 孟鲁司特钠有效组与无效组患者的性别 年龄 血IgE水平 肺功能 气道高反应性等均无显著差异有效组咳嗽发病至初始用药时间间隔显著短于无效组 Mann Whitney检验 Slide33 孟鲁司特钠治疗CVA患者疗效显著而持续 日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示 9 KawaiS etal Theefficacyofmontelukastandairwaymastcellprofilesinpatientswithcoughvariantasthma JAsthma 2008 45 243 50 疗效分析 孟鲁司特钠有效组与无效组患者的基线VAS评分 咳嗽 日间生活 睡眠 均无显著差异孟鲁司特钠有效组 治疗2周时 咳嗽程度 对日间生活及睡眠影响程度的VAS评分均有显著改善 且在继续治疗2周后 VAS评分进一步改善 Wilcoxonsigned rank检验 Slide34 白三烯参与CVA发病 孟鲁司特钠治疗效果佳 日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示 9 KawaiS etal Theefficacyofmontelukastandairwaymastcellprofilesinpatientswithcoughvariantasthma JAsthma 2008 45 243 50 Kruskal Wallis检验 Mann Whitney检验 黏膜活检及染色分析 孟鲁司特钠有效组CD63阳性细胞的数量与类胰蛋白酶阳性肥大细胞的比例显著高于无效组或对照组 有效组患者气道黏膜下层肥大细胞在一定程度上已被活化或已处于活化前状态半胱氨酰白三烯可能来源于活化的肥大细胞 可能与慢性咳嗽发病相关 尤其在CVA早期阶段 Slide35 10 JungJ etal TreatmentofinhaledcorticosteroidandleukotrienereceptorantagonistinKoreanyoungcough variantasthmachildren JAllergyClinImmunol 2006 117 2 Suppl 1 S93 韩国一项针对40例5岁以下CVA患者为期4周的疗效评估研究显示 孟鲁司特钠对年幼CVA患者的咳嗽症状有效 短效 2受体激动剂间断吸入 孟鲁司特钠4mg 治疗4周 雾化吸入布地奈德500 gbid 治疗4周 评估患者夜间咳嗽和睡眠障碍的改善情况 3组间年龄 性别 总IgE 总嗜酸粒细胞计数 咳嗽持续时间无显著差异 N 15 N 11 GroupA Control N 14 40例5岁以下CVA患者 GroupB 治疗后 布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽和睡眠情况有显著改善 P 0 05 与对照组比较 布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽有显著改善 P 0 05 Slide36 11 YamaguchiM etal ComparativeEffectsofLow andHigh DoseBudesonideandMontelukastinPatientswithCoughVariantAsthma AmJRespirCritCareMed 2009 179 A2314 日本一项针对65例新诊断 未经抗炎治疗的CVA患者为期12周的随机 开放标签研究 孟鲁司特钠与低 高剂量布地奈德比较的研究设计 基线 治疗12周 第12周 随访1年 Slide37 11 YamaguchiM etal ComparativeEffectsofLow andHigh DoseBudesonideandMontelukastinPatientswithCoughVariantAsthma AmJRespirCritCareMed 2009 179 A2314 日本一项针对65例新诊断 未经抗炎治疗的CVA患者为期12周的随机 开放标签研究显示 孟鲁司特钠治疗CVA短期疗效相当或优于不同剂量的ICS 治疗12周 高剂量布地奈德1200 g d 孟鲁司特钠10mg 低剂量布地奈德400 g d N 22 N 21 N 22 随机分组 开放标签使用 3组咳嗽VAS评分和残气量均有显著改善 但仅孟鲁司特钠组小气道功能有改善 仅孟鲁司特钠组咳嗽敏感性有显著降低 且优于低剂量布地奈德组 高剂量布地奈德组和孟鲁司特钠组呼吸末NO均显著降低 新诊断 未经抗炎治疗的CVA患者 年龄50 18岁 N 65 Slide38 孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 国外研究国内研究迟春花 北京何智敏等 广州Meta分析 Slide39 12 迟春花 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘的疗效观察 中国医刊 2007 42 11 39 40 国内一项针对21例CVA患者为期2周的前瞻性 开放临床研究显示 数据来源于国内一项前瞻性研究 目的是探讨孟鲁司特钠治疗CVA的效果 入组21例CVA患者 所有患者均给予口服孟鲁司特钠10mg d 疗程2周 观察患者24小时咳嗽频率评分 夜间咳醒次数 24小时内使用短效 2受体激动剂次数 最大呼气流速 PEF 绝对值 PEF值占预计值百分比 以及病人自觉症状明显缓解时间等 孟鲁司特钠对CVA患者疗效迅速而持续 安全性好 疗效 孟鲁司特钠治疗后第1天 患者咳嗽频率评分及 2受体激动剂使用次数即得到改善 治疗1周及2周该指标继续得到改善 安全性 1例 4 8 患者出现轻度头晕 未影响治疗 停药后症状消失 注 与治疗前比较P 0 05 与治疗1天比较P 0 05 咳嗽频率评分 夜间咳嗽次数 使用 2激动剂次数的变化 s n 21 Slide40 13 何智敏 等 白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用 南方医科大学学报 2009 29 4 694 6 国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示 数据来源于国内一项随机对照临床研究 目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用 入组132例确诊的CVA患者 分为治疗组64例 孟鲁司特钠10mgqN 联合盐酸丙卡特罗25 gbid 对照组68例 仅予盐酸丙卡特罗25 gbid 两组治疗时间均为4周 患者每天填写病情日记卡 包括咳嗽的症状得分 每天服药情况以及不良反应 患者每周回院复诊 两组治疗时间4周后停药 随访6月 观察复发率 孟鲁司特钠 盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著降低CVA患者日间 夜间咳嗽评分 Slide41 13 何智敏 等 白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用 南方医科大学学报 2009 29 4 694 6 国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示 孟鲁司特钠 盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短CVA急性期症状缓解时间 并显著降低6个月内复发率 CVA患者急性发作期临床症状缓解时间 CVA患者6个月内复发率 Slide42 孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据 国外研究国内研究Meta分析陈韵西等 中国 Slide43 14 陈韵西 等 孟鲁司特辅助治疗咳嗽变异性哮喘的Meta分析 中国药房 2010 21 46 4380 2 Meta分析目的 方法及纳入研究信息 目的 对孟鲁司特钠辅助治疗CVA进行系统评价 方法 检索中国生物医学文献数据库 CBM 中国期刊全文数据库 CNKI 中文科技期刊全文数据库 VIP 和万方数据库 同时采用Google搜索引擎辅助检索 并查阅重要文献的参考文献及相关书籍 所有检索均不限起始时间 截止时间为2010年7月 纳入孟鲁司特钠治疗CVA的随机对照试验 对纳入文献进行质量评价并应用RevMan5 0软件对同质性结果进行Meta分析 结果 纳入研究信息 最终纳入13篇报道 所有文献质量均为C级 共收入受试者994例 其中对照组476例 试验组518例 对照组 其他单药治疗 支气管扩张剂 ICS 抗变态反应药等 试验组 孟鲁司特钠联合治疗 孟鲁司特钠 其他单药 剂量 疗程不限 Slide44 14 陈韵西 等 孟鲁司特辅助治疗咳嗽变异性哮喘的Meta分析 中国药房 2010 21 46 4380 2 孟鲁司特钠联合治疗较其他单药治疗显著缩短CVA患者咳嗽缓解 消失时间 Meta分析显示 小结 CVA是慢性咳嗽的主要病因之一 在我国慢性咳嗽患者中约占1 3 目前临床实际工作中 临床医生仍缺乏对CVA的充分认识 因此正确诊断 鉴别CVA显得尤为重要 支气管激发试验是诊断CVA的关键指标 CVA的治疗基本遵从哮喘指南的治疗推荐 常用药物包括ICS 2受体激动剂 LTRA等 各国指南均推荐LTRA作为CVA的单独或联合治疗之选 目前 多项国内外临床研究均已证实孟鲁司特钠治疗CVA的疗效和安全性 但仍需指出 目前临床医生对LTRA 孟鲁司特钠的认识仍有待于进一步提高 未来尚需开展更多的随机 双盲 大规模研究 以获取高水平的证据支持 Slide45 总结 白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合 抑制白三烯的作用 减轻气道炎症慢性咳嗽患者 应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状慢性咳嗽嗜酸性粒细胞数量增加患者 给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益 Slide47 谢谢 慢性咳嗽的经验治疗 基层 社区医院的技术设备有限患者经济条件有限或不愿意检查 病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础 可减少冶疗的盲目性 提高治疗成功率 但病因诊断需要一定的设备和条件 对在基层医院或经济条件有限不具备的医院患者难于实施 另外辅助检查较多有可能增加医疗费用 因此 当客观条件有限 或患者拒绝检查时 经验性治疗可以作为一种替代措施 2006美国ACCP慢咳经验一体化治疗流程 慢性咳嗽患者 病