儿童青少恶淋巴瘤治疗进展PPT课件.ppt

儿童青少年恶性淋巴瘤治疗进展 中山大学肿瘤防治中心内科 1 儿童青少年恶性淋巴瘤治疗进展 主要内容 1 儿童青少年恶性淋巴瘤病理组织类型特点与成人区别 2 治疗特点与成人区别 3 疗效与生存率与成人区别 4 目前国外治疗进展 5 我国治疗现状 2 儿童青少年恶性淋巴瘤 发生率位于儿童 青少年恶性肿瘤的第三位 仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤 霍奇金氏病 Hodgkin sDiseaseHD 占1 3 非霍奇金氏淋巴瘤 NonHodgkin sLymphomaNHL 占2 3 儿童淋巴瘤在组织学 临床表现 治疗和预后均与成人淋巴瘤有一定程度上的不同 3 儿童青少年恶性淋巴瘤 一 霍奇金氏病 Hodgkin sDisease HD 1 HD发生率随着年龄增长逐渐增高 大多数发生在11岁以上 5岁以下罕见 10岁以前 男 女 3 1 青少年期 男 女 1 1 已充分发育的青少年HD 诊断及治疗与成人相似 儿童HD的治疗则有其独特性 4 儿童青少年恶性淋巴瘤 2 临床表现淋巴结肿大多发生在膈肌以上 如头颈 纵隔 腋淋巴结 大约90 的儿童表现为无痛性颈淋巴结肿大 60 的儿童有前纵隔 气管旁和肺门淋巴结肿大 纵隔包块的宽度与胸腔最大横径的比 0 33 1时 应考虑巨大纵隔 此是不良预后的指征 5 儿童青少年恶性淋巴瘤 孤立的隔下HD罕见 大约1 3的患儿有B症状 体重减轻 盗汗 发热 AnnArbor分期适合各年龄组的HD 2 病理分型 淋巴细胞为主型 混合细胞型 结节硬化型和淋巴细胞削减型 淋巴细胞为主型与 期HD密切相关 淋巴细胞消减型在儿童罕见 6 儿童青少年恶性淋巴瘤 3 治疗 1 治愈率 各期HD治愈率大约90 国外 我院统计 3年 5年 10年 15年总生存率分别为 91 8 88 2 83 6 71 2 2 远期并发症 放疗 对儿童 特别是青春前期的病人 可影响生长发育 40GY扩野放疗在儿童 期HD可获得85 90 的10年生存 但对肌肉骨骼的生长有严重的远期不良反应 如 内锁骨狭窄 照射野内肌肉发育障碍 坐高缩短等 甲状腺功能下降 第二肿瘤 不育症 7 儿童青少年恶性淋巴瘤 化疗 MOPP方案 甲基苄肼和氮芥可致不育 第二肿瘤 ABVD方案 阿霉素的心脏毒性 平阳霉素的肺毒性 如何在保证疗效基础上减少毒性 不少研究者作了大量研究 摸索最佳方案 即 减少或不用烷化剂 减少或不用阿霉素 减少放疗的剂量和照射野 8 儿童青少年恶性淋巴瘤 美国Stanford大学首先对儿童HD进行MOPP 低剂量侵犯野的放疗 6疗程MOPP化疗 根据年龄调整放疗剂量15 25GY 10年生存率89 较少肌肉骨骼的副作用 但存在并发第二肿瘤 白血病 及不育症的远期副作用 9 儿童青少年恶性淋巴瘤 Stanford大学对儿童HD 期 3疗程MOPP 侵犯野15 25Gy放疗3疗程ABVD5年生存率100 期 69 期 生长发育正常 无继发白血病 1例病人放射野发生实体瘤 1 3病人暂时精子减少 1 3病人有无症状的肺功能改变 10 儿童青少年恶性淋巴瘤 ABVD能否取代MOPP 美国 加拿大 澳大利亚等国家参加的儿童肿瘤协作组 对111例 期的儿童青少年HD进行 期临床试验 分两组 A组 57例 6疗程MOPP 6疗程ABVD交替B组 54例 6疗程ABVD 低剂量扩野放疗 21Gy 结果 4年总生存率87 总EFS82 A组 4年生存率84 EFS77 B组 4年生存率90 EFS87 两组统计学无意义 11 儿童青少年恶性淋巴瘤 对早期 病人是否可以减少化疗疗程和放疗剂量 法国儿童肿瘤协会1982 1988年全国性临床研究 132例早期HD A A 分两组 A组 ABVD2疗程 MOPP2疗程 侵犯野20GyB组 ABVD4个疗程 侵犯野20Gy放疗结果 A组 5年无事件生存 EFS 90 B组 5年无事件生存 EFS 87 两组生存期无差别 12 法国儿童肿瘤协会1990 1996年对202例18岁以下早期HD A B VBVP 4 VLB VP16 BLM Prednison 171例肿瘤缩小 70 20Gy放疗27例肿瘤缩小 70 OPPA 2 VCR ADR PCZ Prednison 10例肿瘤缩小 70 9例肿瘤缩小 70 20Gy放疗OPPA 13例肿瘤缩小 70 6例肿瘤缩小 70 20Gy放疗40Gy放疗 13 儿童青少年恶性淋巴瘤 5年总生存率97 5 2 1 无事件生存 EFS 91 1 1 8 随访5年 202例病人继发白血病发生率为0 9 本文认为应用VBVP方案随后低剂量的放疗可治愈大多数儿童早期HD JClinOncol 2000 18 1500 14 儿童青少年恶性淋巴瘤 复发或难治HD ABVD治疗后复发 MOPP方案 ABVD或MOPP无效 难治或多次复发的HD 1 挽救性方案VIP IFO VP16 DDP CR38 CR PR67 BoneMarrowTransplant 1998 21 10 969 2 造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗 15 儿童青少年恶性淋巴瘤 小结1 儿童青少年HD采用标准治疗可获得70 90 治愈率 2 尽可能减少治疗所致的远期副作用 3 ABVD方案6疗程 残留病灶20 35Gy放疗是目前标准治疗方案 4 早期病人是否可采用4疗程ABVD 残留病灶20Gy放疗 值得进一步探讨 16 儿童青少年恶性淋巴瘤 二 非霍奇金氏淋巴瘤 Non Hodgkin slymphoma NHL 按国际非霍奇金氏淋巴瘤工作分类 儿童NHL主要分为三种病理类型 1 小无裂细胞性淋巴瘤 40 2 弥漫性大细胞性淋巴瘤 30 3 淋巴母细胞性淋巴瘤 30 病理分型属于恶性程度高 进展快的淋巴瘤 17 儿童青少年恶性淋巴瘤 1 病理类型对儿童青少年NHL非常重要 直接影响治疗方案的选择 直接影响治疗期限的选择 直接影响治愈率 2 临床分期也同样重要 直接影响治疗方案的强度选择 18 儿童淋巴瘤StJude分期分期肿瘤侵犯范围 期淋巴结外单一肿瘤或病变只累及一个淋巴结区域 无纵隔或腹部病变 期淋巴结外单一肿瘤伴区域淋巴结侵犯 病变累及膈肌同侧两个或以上淋巴结区域 膈肌同侧两个单一的结外肿瘤 伴有或不伴有区域淋巴结侵犯原发于胃肠道 通常在回盲部 伴有或不伴有肠系膜淋巴结侵犯 期膈肌双侧各有一处结外侵犯 膈肌上下两个或以上淋巴结侵犯原发瘤位于胸腔内 纵隔 胸膜 胸腺 广泛的原发腹内病变所有位于脊髓旁或硬膜旁病变 期上述的任何病变伴有中枢神经系统或骨髓侵犯 19 儿童青少年恶性淋巴瘤 一 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤1 发生率 占儿童青少年NHL的40 成人NHL的10 以下 2 临床特点 侵犯下颌骨和其它面颌骨 广泛腹内侵犯 常见回盲部远端 肠系膜 腹膜后 肾脏 卵巢和腹膜表面 常伴恶性腹水 骨髓和中枢神经系统侵犯 进展快 死亡率高 20 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 3 组织学特点 细胞圆形 卵圆形核 多核 胞浆嗜碱含有脂肪 中间穿插散在充满细胞碎片的巨嗜细胞 呈现 星空状 骨髓侵犯 L3 ALL FAB分型 免疫表型 B细胞 CD19 CD20 CD22 SmIg 染色体通常为t 8 14 异位 21 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 治疗原则 1 短期 高强度化疗2 中枢神经系统预防 22 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 4 治疗 BFM B方案和美国NCI方案可获得70 80 的治愈率 方案 包括大剂量CTX 1g 1 5g m2 大剂量MTX 3 5g m2 大剂量Ara C 2g m2q12h 2天 VCR VP16 ADR等药物 中枢预防鞘内注射 高剂量 短疗程 对早期病人 期 可减少剂量强度 23 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 国外治疗经验 美国国立癌症研究所等6个研究中心于1989 1993年对20例成人 21例儿童小无裂NHL进行短期高强度化疗 获得很好的疗效 2年EFS92 2年EFS97 2年EFS80 24 2020 2 4 25 表1美国NCI小无裂NHL治疗方案药物剂量及用法CODOX MCTX800mg m2ivd1CTX200mg m2ivd2 d5VCR1 5mg m2ivd1 d8 d15DNR40mg m2ivd1MTX6 7g m2iv24h 36hCF解救 d10MTX12mgITd15Ara C70mgITd1 d3 26 表1美国NCI小无裂NHL治疗方案 续前 IVAC IFO1 5g m2 Mesna解毒 ivd1 5VP1660mg m2ivd1 5Ara C2g m2ivq12hd1 2MTX12mgITd5摘自 J JClinOncol 1996 14 3 925 934 27 美国NCI小无裂NHL治疗方案 1 低危病人仅用CODOX M3个疗程 低危指 单个腹部外包块或腹部包块已完全切除和正常的LDH水平 2 高危病人 CODOX M2个疗程 IVAC2个疗程交替应用 共4个疗程高危指 除低危病人外 28 德国小无裂NHL治疗方案 德国多中心协作组 BFM B方案 152例儿童青少年小无裂细胞 NHL采用短期高强度方案 CTX IFO VCR ADR HD MTX Ara C VP16 Dex Pred 鞘内注射 根据临床分期采用不同治疗强度和疗程 早期病人3个疗程 晚期病人6个疗程 5年总EFS79 29 BFM B方案药物剂量日期前期VprednisonPO IV30mg m2d1 5CTXIV1h200mg m2d1 5MTX 12mg Ara C 30mg Prednisolone 10mg 鞘注 d1疗程ADexPO IV10mg m2d1 5IFO1hIV800mg m2d1 5MTX24hIV 500mg m2d1Ara C1hIV150mg m2q12hd4 d5VP161hIV100mg m2d4 d5MTX 12mg Ara C 30mg Prednisolone 10mg 鞘注 d1 30 BFM B方案疗程BDexPO IV10mg m2d1 5CTX1hIV200mg m2d1 5MTX24hIV500mg m2d1ADR1hIV25mg m2d4 d5MTX 12mg Ara C 30mg Prednisolone 10mg 鞘注 d1疗程AADexPO IV10mg m2d1 5IFO1hIV800mg m2d1 5VCRIV1 5mg m2 最大2mg d1MTX24hIV 5g m2d1Ara C1hIV150mg m2q12hd4 d5VP161hIV100mg m2d4 d5MTX Ara C Prednisolone 鞘注 d1 d5 31 BFM B方案疗程BBVCRIV1 5mg m2最大2mgd1MTX24hIV5g m2d1DexPO IV10mg m2d1 5CTX1hIV200mg m2d1 5ADR1hIV25mg m2d4 d5MTX Ara C Prednisolone 鞘注 d1 d5疗程CCDexPO IV20mg m2d1 5VDSIV3mg m2 最大5mg d1Ara CIV3h2g m2q12hd1 d2VP16IV1h150mg m2d3 d4 d5MTX 12mg Ara C 30mg Prednisolone 10mg 鞘注 d5 32 弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤 小结弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤的治疗 1 短期 高强度化疗 化疗药物包括大剂量CTX 大剂量Ara C 大剂量MTX 2 中枢神经系统预防 鞘内注射MTX Ara C 3 积极治疗能获得70 以上的治愈率 33 淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗 二 淋巴母细胞性淋巴瘤发生率 占儿童青少年NHL的40 临床特点 好发男性青少年 巨大纵隔肿块 浅表淋巴结侵犯 骨髓侵犯和中枢神经系统侵犯 进展快 死亡率高 34 淋巴母性淋巴瘤的治疗 形态学和免疫表型 与急性淋巴细胞白血病相重叠 治疗 与急淋相似的治疗方案 包括 诱导缓解 巩固治疗 中枢神经系统预防 再诱导治疗和维持治疗和强化治疗 治疗时间共2 3年 注 骨髓幼稚细胞 25 应根据病人外周血白细胞数量 采用高危或中危急淋的治疗方案 35 淋巴母性淋巴瘤的治疗 国外治疗经验 德国多中心协作组 BFM 于1990 1995年对105例儿童青少年T淋巴母细胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的强烈方案 中位随访4 5年 估计5年EFS90 36 BFM 90淋巴母治疗方案 药物剂量应用时间 天 诱导期 Pred PO 60mg m21 28VCR IV 1 5mg m2 最大2mg 8 15 22 29DRN IV 30mg m28 15 22 29L ASP IV 10000IU m219 22 25 28 31 34 37 40 37 BFM90淋巴母治疗方案 诱导期 CTX IV 1000mg m243 71Ara C IV 75mg m245 48 52 55 59 62 66 696 MP PO 60mg m243 70MTX IT 12mg m21 15 29 45 59 38 BFM90淋巴母治疗方案 巩固期M6 MP PO 25mg m21 56MTX 24hIV 5g m2 36hCF解救 8 22 36 50MTX IT 12mg m28 22 36 50 39 BFM90淋巴母治疗方案 再诱导期DEX PO 10mg m21 21VCR IV 1 5mg m2 最大2mg 8 15 22 29DNR IV 30mg m28 15 22 29L ASP IV 10000IU m28 11 15 18CTX IV 1000mg m236Ara C IV 75mg m238 41 45 486 TG PO 60mg m236 49MTX IT 12mg m238 45 40 BFM90淋巴母治疗方案 期的病人完成诱导 和巩固M后 进入维持治疗 总疗程两年 期病人则需完成以上全部治疗后 行全脑预防照射 再进入维持治疗 总疗程两年 维持治疗 6 MP50mg m2 d MTX20mg m2 w摘自 Blood 2000 95 2 416 421 41 淋巴母性淋巴瘤的治疗 淋巴母细胞性淋巴瘤诱导缓解采用ALL方案或NHL方案 缓解率是不一样 CR率的增加有助于长期生存 法国一个中心报道62例淋巴母细胞性淋巴瘤 接受ALL方案进行诱导缓解 CR