紫杉类药物在乳腺癌治疗中的地位ppt课件.ppt

紫杉类药物在可手术乳腺癌辅助治疗中的 是 与 非 可手术乳腺癌的定义 期 T1N0 A T0 1N1 T2N0 B T2N1 T3N0 A T3N1 B未行新辅助治疗的局部晚期患者 辅助治疗的目的 目的 杀灭 可能存在 的微小转移病灶提高治愈率延长DFS延长OS 辅助化疗的循证医学证据 GBonadonnaetal首次报道腋淋巴结阳性乳腺癌患者CMF方案辅助化疗的RCT NEJM1976 更新 NEJM1995 蒽环类药物在辅助化疗中的地位EBCTCGMeta 分析 年危险性降低 治疗复发死亡联合化疗vs23 515不化疗 1995 P 00001 P 00001 蒽环类联合化疗vs1211CMF 1995 P 006 P 02 蒽环类联合化疗vs10 815 7CMF 2000 P 0005 P 00001 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 1998 352 930 942 CochraneDatabaseSystRev 2002 1 CD000487 乳腺癌辅助化疗的进展 在 50岁或 50岁的患者中 辅助化疗都能够显著降低患者复发率 15年DFS绝对获益4 1 12 3 死亡率 15年OS绝对获益3 0 10 0 改善患者生存辅助化疗方案中 常规蒽环类方案 CMF方案 10年DFS和OS绝对获益分别为2 9 和3 2 紫杉类 常规蒽环类方案 序贯或联合方案 3周或剂量密集方案 疾病复发和死亡风险分别下降20 和14 JClinOncol 2008 分子靶向药物的加入使her2阳性 腋淋巴结阳性乳腺癌序贯赫赛汀使复发率下降13 与序贯比较同步治疗复发率下降36 p 0 011 2010NCCN治疗指南推荐的辅助治疗方案 含紫杉类4个方案 含紫杉类4个方案 6个方案 2011NCCN治疗指南推荐的辅助治疗方案 如何选择适合的个体化方案 决定系统辅助治疗的因素 考虑并平衡单纯局部治疗疾病复发的风险 从辅助治疗获益的量值 治疗的毒性 治疗的并发症 治疗的决定需要医务人员及病人的协作 决定系统辅助治疗方案的因素 患者疾病分期 程度基础疾病耐受性依从性 方案有效性安全性合理性适合性可行性 医生正确的基线评估循证医学证据的了解风险评估规范实施不良事件的预见及处理随诊 复发或死亡风险的评估 依据年龄 伴随疾病 肿瘤大小 肿瘤分级 腋淋巴结受累数目制定的评价流程 评估10年DFS和OS JCO2001 19 972 980 JCO2005 23 2716 客观评价局部治疗的结果 辅助评价系统辅助内分泌和化疗的绝对获益DNA微阵列技术乳腺癌基因表达谱 获得预后和预测信息ER阳性 HER 2阴性 LuminalAandBSubtypes ER阴性 HER 2阴性 Basalsubtype HER 2阳性以及似正常乳腺组织特征的肿瘤 Normalbreast like OncotypeDxRT PCR方法对21个基因分析 评估复发风险 预测疗效 NSABPB14和B20二项试验对HR阳性 腋结阴性的浸润性乳腺癌回顾性分析 作为一种持续变量 量化复发的风险和预测对TAM和CMF的有效性 复发或死亡风险的评估 MammaPrintassay微阵列技术分析早期 腋结阴性 远处转移可能的冰冻乳腺癌组织70个基因表达状态存在问题 研究基于回顾性多基因分析方法各不相同结果差异前瞻性研究 TAILORxandMINDACT分别推荐OncotypeDXandMammaPrint作为早期腋结阴性患者的预后和疗效预测工具 结果待报指南认为OncotypeDX是评估T0 6 1 0cm或 1 0cm 腋结阴性 HR HER 2 患者的一种选择 OncotypeDx OncotypeDx 21GeneRecurrenceScoreAssay 被证明是辅助化疗和辅助内分泌治疗最有价值的预后标志和预测标志OncotypeDx与传统标志物一样可以评估细胞通道 如增殖 ER通道 HER2通道 浸润 其他等传统标志物有助于预测化疗效果 如ER阳性患者化疗受益低于阴性者但是 尚无OncotypeDx复发评分与多个标志物综合分析疾病分类 预后良好 预后差和不确定 的比较研究 辅助化疗方案选择的共识 2000年NIH2 3种药物联合化疗效果优于单药加用蒽环类药物能显著提高疗效 常规剂量不增加心脏毒性增加剂量并不能提高疗效超大剂量的效果不优于标准剂量化疗 干细胞一直处于探索研究阶段 淋巴结阳性者经AC后序贯T可以提高疗效 无证据支持淋巴结阴性者使用T难确定哪些患者不需要化疗70岁以上患者辅助化疗资料不多 化疗可能有益 乳腺癌复发转移的危险度分级 2005St Gallen共识 早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则低度危险 腋结阴性并具备以下所有因素 肿瘤 2cm 病理分级1级 无血管浸润 好年龄 35岁 HR阳性 HER2阴性中度危险 腋结阴性并至少具备以下因素之一 肿瘤 2cm 病理分级2 3级 年龄 35岁 有血管浸润 HER2阳性 HR阴性 腋结1 3个阳性 HER2阴性高度危险 腋结1 3个阳性 HER2阳性 腋结 4个阳性低度危险 CMF 6或AC EC 4 6 证据EBCTCG 中度危险 FAC FEC 6 证据EBCTCG 早期乳腺癌术后辅助化疗 高度危险 AC 4 T 4 CALGB9344 ER阴性或不明组效果更好 FEC 3 T 3 证据PACS01 FE100C 6周期与FE100C 3周期序贯多西他赛 100mg m2 TAC BCIRG001 腋淋巴结1 3个的DFS和OS的优势最明显 4个以上与FAC无差异 4周期AT与4周期AC方案疗效相近 证据ECOG2197 腋淋巴结阴性 T 1cm 具有高危因素及腋淋巴结1 3个者 多西他赛与紫杉醇疗效相同 证据ECOG1199 乳腺癌术后辅助化疗 分子靶向药物 赫賽汀在辅助治疗中的应用HER 2的检测CerbB 2 HER 2 阳性表达率20 30 DFS短对CMF方案及TAM耐药循证医学证据NSABPB31 ACq3w 4 PTX 175mg m2 q3w 4 Hqw 51周 IntergroupN9831 ACq3w 4 PTX 80mg m2 qw 12 Hqw 51周 复发风险下降52 死亡风险下降33 心脏毒性增加 早期乳腺癌术后辅助化疗 HERA 辅助化放疗后 赫賽汀1 2年复发风险下降46 OS无差异2年时赫賽汀治疗1年可使死亡风险下降34 BCIRG006 AC D H TCH1年 3222例 AC D H复发风险下降39 死亡风险下降41 TCH复发风险下降33 死亡风险下降34 TCH组的心脏毒性较AC D H小HER 2阳性 高危 首选AC序贯T H心脏毒性风险的患者可选择TCH Efficacyresultsofnode negativeHER2 amplifiedbreastcancersubsetfromBCIRG006study AphaseIIIrandomizedtrialcomparingdoxorubicinandcyclophosphamidefollowedbydocetaxel AC T withdoxorubicinandcyclophosphamidefollowedbydocetaxelandtrastuzumab AC TH withdocetaxel carboplatin andtrastuzumab TCH 背景 AC TH或TCH与AC T比较明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的DFS和OS RommondEetalNEJM2005andSlamonDetalSABC2009andNEJM2011 inpress BCIRG006包含了I或II期腋结阴性高危HER2阳性928pts 研究报道了患者及其肿瘤特点和这群亚组的疗效 DFS OS V Valero etal JClinOncol29 2011 suppl abstr553 结果 AC 60 600mg m2q3wkx4 followedbyT 100mg m2q3wkx4 THx4 Hq1wkduringchemotherapythenq3wkx9months TCH 75mg m2 AUC6q3wkx6 andHq1wkduringchemotherapythenq3wkx7 5months HER 2阳性 腋结阴性高危患者定义为符合下述条件之一者 年龄 35岁 或肿瘤 2cm 或ER和PR阴性 或核分级2或3BCIRG006纳入了3 222pts 其中928 29 腋结阴性7 2cm 49 ER和PR阴性 2级28 3级68 50 pT1 459 和48 pT2 441 中位随访65月 发生108事件和42例死亡 NDFS OS HRp valueAC T30985 292 9AC TH31092 689 70 470 003AC TCH30997 596 20 640 057AC TH和AC TCH之间无统计学显著性差异结论 结果确认了曲妥珠单抗联合辅助化疗较单纯化疗对腋结阴性HER 2 高危乳腺癌患者的疗效 V Valero etal JClinOncol29 2011 suppl abstr553 Nineversus52weeksofadjuvanttrastuzumabinearlybreastcancer AnobservationalstudyoftheTurkishOncologyGroup 背景 辅助T改善了早期乳腺癌的DFS 最佳辅助治疗持续时间存在争议 方法 c ErbB23 或FISH 2006 11 2009 12690pts其中204例接受9周 486接受52周含T辅助化疗 有34例在52周之前因毒性和进展意外原因终止继续T治疗结果 临床病理特征数据见表中位随访22个月 F Icli etal JClinOncol29 2011 suppl abstr629 TurkishOncologyGroup AnkaraUniversitySchoolofMedicine 结果 9周T 9周T HRp心脏毒性03 32 ysDFS 85 685 40 934 0 727 0 28结论 9周T辅助治疗较更长时间治疗无明显劣势 计划继续随访3年和5年 F Icli etal JClinOncol29 2011 suppl abstr629 TurkishOncologyGroup AnkaraUniversitySchoolofMedicine 辅助化疗方案蒽环类药物的剂量及剂量调整 ADR剂量达到60mg m2后 剂量增加疗效不提高 BudmanD JNCI1998 90 1205WoodW NEJM1994 330 1253 CAF mg m2 604030DFS 3yr 747065OS 3yr 928075EPI存在明显的剂量 效应关系 FASG JCO2001 19 602 BonneterreJ JCO2005 23 2686 FEC100 5yr FEC50 10yr DFS 66 350 7OS 77 454 8ADRq3w 4 PTXq3w 4 CTXq3w 4ADRq2w 4 PTXq2w 4 CTXq2w 4ACq3w 4 PTXq3w 4ACq2w 4 PTXq2w 4 CALGB9741 缩短化疗间歇的密集治疗可以提高疗效常规加用G CSF的密集化疗毒性可以耐受序贯与联合化疗的效果相同 辅助化疗方案剂量及剂量的调整 除非严重的不良事件心脏毒性一般情况不做药物调整 仅可调整剂量剂量调整依据具体情况确定4级骨髓抑制时调整剂量 或可减少计算剂量的10 15 辅助化疗时间选择和治疗周期 术后依据患者恢复情况而定 尽可能早期治疗4 6个月内完成4 6疗程化疗放疗时间的问题 如果联合分子靶向治疗药物 则分子靶向药物持续一年 延迟至辅助化疗时间 timetoadjuvantchemotherapy TTAC 对乳腺癌 BC 生存的影响 一项系统回顾和荟萃分析 背景 从BC手术到辅助化疗 AC 开始的最佳时间不明确 作者报道了一项系统回顾和荟萃分析以确定TTAC和生存之间的关系方法 通过系统复习鉴别那些对TTAC和生存关系描述的文献 仅取其对有关联的预后因素进行了适当描述的研究 并且试验和对照组得以平衡 结果依据预后因素进行了调整 OS和DFS的HR和TTAC被转化为回归系数 和标准差 SE 相应连续代表TTAC为每4周 利用固定效益模型 fixed effectmodel 合并从每项研究获得的调整 利用反函数差异 Inverse variance 1 SE2 权重每项研究 利用漏斗状的曲线研究发表文献数据的偏倚和thetrim and fillapproach J J Biagi ClinOncol29 2011 suppl abstr1128 J J Biagi ClinOncol29 2011 suppl abstr1128 结果 选择了4项符合条件的对OS和5项对DFS研究的全文发表文献 OS研究包含了15 327例病人 其中2项随机试验 2项队列研究 荟萃分析表明 TTAC每增加4周分别与OS HR1 0695 CI1 02 1 10 和DFS HR1 0895 CI