耐药细菌感染与治疗PPT课件.ppt

耐药细菌感染与治疗药物选择 1 Contents 药物选择给与治疗 常见耐药菌 细菌耐药现状 耐药菌及其感染的药物治疗选择 2 试题 1 常见耐药细菌包括哪些 2 对肠球菌天然耐药的抗菌药物包括 3 对PRSP有效的三代头孢是 4 替加环素不能覆盖的细菌是哪种菌 3 细菌耐药现状 四大感染之病原菌 细菌 真菌 病毒 寄生虫抗菌药物的临床地位 感染的治疗与预防涉及临床各个科室品种多 消耗量大不合应用现象普遍存在 4 不合理用药的结果 不合理用药导致 ADRs 1 3 医药资源的浪费和医药费用的增加真菌感染发生率增加诱导细菌耐药性的产生不合理用药 是细菌耐药性产生的重要因素 5 细菌如何产生耐药性 为什么会出现耐药菌感染 选择 诱导突变 转导 6 耐药菌株的选择 7 同一菌中耐药菌的选择 抗菌药物与耐药菌株选择的相关性 8 不同菌中耐药菌的选择 诱导耐药与细菌高耐药性产生的过程 细菌自我保护 自然界抗生现象细菌产生抗生物质 9 人类提取这种抗生物质制成抗生素 治疗细菌感染发挥抗菌作用 细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径 对抗生素产生耐药性 人类开发新抗生素 细菌不断受到选择压力 细菌发生基因突变 产生新的耐药性 抗生素与细菌 不断在新基础上相互作用细菌发展为 高耐药菌与多重耐药菌 10 耐药基因的横向传播与转导 鲍曼不动杆菌的暴发流行VRE耐药基因转给金葡菌等阳性菌 11 抗感染面临的挑战 革兰阳性菌 MRSA MRSEVREPRSP革兰阴性菌 产ESBL和AmpC的肠杆菌科细菌多药耐药 MDR 铜绿假单胞菌泛耐药 PDR 鲍曼不动杆菌KPC 产碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌 NDM 1超级细菌 12 面对上百种抗菌药物 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因 13 革兰阳性耐药菌及其感染的治疗药物选择 14 7449株革兰阳性球菌的菌种分布 15 1 MRSA及其感染的治疗 16 1961年首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MethicillinresistantStaphylococcusaureus MRSA 20世纪80年代 MRSA已在全世界的许多医院流行 金葡菌耐药性的进化 17 金葡菌 青霉素 1944 青霉素耐药金葡菌 甲氧西林 1961 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE 万古霉素 1990s 1997 万古霉素中度耐药金葡菌 VISA 2002 万古霉素耐药金葡菌 VRSA MRSA在中国大陆 CHINET2009 18 MRSA耐药机制固有耐药是由染色体介导的耐药 其耐药性的产生与细菌产生一种独特的PPBP2a PBP2a的产生受染色体甲氧西林耐药基因 mecA 调节 mecA基因是MRSA特有的耐药基因 在其耐药性中起决定性的作用 获得性耐药是质粒介导的耐药 产生 内酰胺酶 某些菌株通过耐药因子产生大量 内酰胺酶 使不耐酶青霉素缓慢失活 表现出耐药性 多为临界耐药 主动外排系统 敏感菌亦有 当长时间受到环境中底物诱导时 系统的基因被激活 表达增加 外排药物的功能大大增强 表现出耐药性 19 MRSA感染治疗药物 万古霉素 Vancomycin 替考拉宁 Teicoplanin 利奈唑烷 Linezolid 链阳霉素 Streptogramins 达托霉素 Daptomycin 用于由金黄色葡萄球菌引起的右侧感染性心膜炎 与RIE或复杂性皮肤与软组织感染并发的由金黄色葡萄球菌引起的菌血症 其他 米诺环素 多西环素 利福平 克林霉素夫西地酸 奎奴普汀 达福普汀 喹诺酮类 氨基糖苷类等 20 21 有效药物之适应症 1 万古霉素产品说明书 2 利奈唑胺产品说明书 3 替考拉宁产品说明书 CRBSI 导管相关血流感染 22 药代动力学 替考拉宁 23 美国感染性疾病MRSA治疗指南 1 MRSA肺炎推荐 万古霉素 利奈唑胺 A 或克林霉素 不推荐 达托霉素 氟喹诺酮 2 菌血症和心内膜炎推荐 万古霉素或达托霉素3 中枢神经系统感染推荐 万古霉素 利奈唑胺 后者为超说明书适应症用药 4 复杂性皮肤软组织感染推荐 万古霉素 利奈唑胺 特拉万星 达托霉素等5 骨关节感染 推荐初始行 万古霉素或达托霉素联合利福平治疗 其后予利福平联合氟喹酮 TMP SMX 四环素类或克林霉素治疗 24 美国感染性疾病协会 IDSA 2011年1月 25 众多指南推荐万古霉素为治疗MRS的首选 桑福德抗微生物治疗指南 2010 2011版 美国胸科协会 ATS 关于医院获得性 呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南 2005版 美国抗感染协会 IDSA 关于导管相关感染 2009版 皮肤软组织感染治疗指南 2005版 HAP亚洲工作组关于HAP组首次共识欧洲心脏协会 ESC 关于感染性心内膜炎的预防 诊断及治疗指南 2003版 英国抗菌化疗协会 BSAC 关于MRSA感染预防和治疗指南 2006版 新英格兰杂志关于脑膜炎感染预防和治疗指南 2010版 2 VRE 耐万古霉素肠球菌 肠球菌广泛分布在自然界 常栖居于人 动物的肠道和女性泌尿生殖系统 是人类的正常菌群之一 肠球菌为革兰阳性球菌 在需氧革兰阳性球菌中 肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌 所致感染 泌尿道感染 腹腔感染 盆腔炎 胆囊炎 心内膜炎 脑膜炎 皮肤软组织感染 严重时可导致脓毒症 病死率达21 0 27 5 分离率 在分离的肠球菌中 粪肠球菌占绝大多数 80 其次为屎肠球菌 26 肠球菌的耐药性 天然耐药 肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比 具有更强的天然耐药性 存在对头孢菌素类 林克霉素 部分氟喹诺酮类 氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药 获得性耐药 由质粒将耐药基因转移到染色体 继而代代相传 肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提下 出现了对 内酰胺类 氨基糖苷类 四环素类 红霉素 氯霉素 利福平等药物的获得性耐药 其耐药机制各不相同 耐万古霉素肠球菌 肠球菌在使用糖肽类抗菌药物 万古霉素 治疗过程中 其自身代谢和结构发生改变 使细菌对糖肽类 万古霉素 抗菌药物敏感性下降 甚至出现敏感性完全丧失 即VRE 我国VRE分离率约5 美国30 27 VRE的分型 28 VRE可分不同表型和基因型不同分型对万古霉素和替考拉宁的耐药性不同VRE耐药基因 可以转移给金黄色葡萄球菌等其他阳性菌 VRE的分型及药物敏感性 29 肠球菌药物治疗 氨苄西林或青霉素氨苄西林或氨苄西林 舒巴坦呋呋喃妥因 磷霉素 1981年发现第一例耐万古霉素肠球菌 VRE 可选 替考拉宁 环丙沙星链阳霉素恶唑烷酮类 利耐唑胺 第一个获准用于治疗VRE的口服抗菌药 甘酰胺环素 替加环素新糖肽类 脂肽类新喹诺酮类 30 3 肺炎链球菌的耐药性及其感染的治疗 31 肺炎链球菌 医学上重要的链球菌主要有 化脓性链球菌 草绿色链球菌 肺炎链球菌 无乳链球菌等 链球菌引起人类的疾病主要有 化脓性炎症 猩红热 丹毒等 毒素性疾病超敏反应性疾病 风湿热 肾小球肾炎等 肺炎链球菌 持有 溶血性 在化脓性球菌中 肺炎链球菌的致病力仅次于金黄色葡萄球菌 肺炎球菌引起 呼吸系统感染 中耳炎 副鼻窦染及脑膜炎 32 全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布 33 1 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 2 songAAC2004 中国23 4 Penicillinresistant MIC 2mg L PRSP 耐青霉素肺炎链球菌 肺炎球菌耐青霉素的耐药机制主要由于PBPs的改变 PRSP肺部感染的治疗 34 革兰阴性耐药菌及其感染的治疗药物选择 35 14709株革兰阴性菌的菌种分布 36 1 产ESBLs致病菌感染的治疗ExtentedSpectrumBeta Lactamases 定义 超广谱 内酰胺酶 ESBL 是一类能水解青霉素类 头孢菌素类及单环类抗生素的酶 并能诱导细菌对这类抗生素产生耐药 主要由肠道杆菌产生 大肠 肺克等 可被克拉维酸抑制 1983年德国首先发现 37 493321 7 70 8 41 4 799233 3 78 5 56 5 6930 33 3 16 0 菌株数检出率范围总检出率 产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 2009年ESBLs的检出率 38 10年来中国ESBL的发生率 WangH ChenM DiagnosMicrobiolInfectDis 2005 51 201 208CMSS SEANIR CARES CMSS2010 王辉等 中华检验医学杂志 2011 Vol34 No10 897 904 year 39 大肠肺克 产 内酰胺酶酰化作用 含丝氨酸活性中心的 内酰胺酶水解作用 含锌活性中心 内酰胺酶细胞壁结构的改变和主动外排孔蛋白丢失或降低表达 外膜对药物通透性下降Mar外排泵 MFS RND SMR 青霉素结合蛋白 PBPs 的改变 40 产酶 ESBLs AmpC酶 耐青霉烯酶 氨基糖苷钝化酶生物被膜形成外膜孔蛋白缺失gryA和parC基因突变主动外排机制 产ESBL菌感染治疗选择药物 碳青霉烯类 亚胺培南 美洛培南 帕尼培南等加酶抑制剂药物 哌拉西林 他唑巴坦头孢哌酮 舒巴坦替卡西林 克拉维酸头霉素类抗菌药物 头孢美他醇 头孢米诺氨基糖苷类 阿米卡星 奈替米星喹诺酮类 环丙沙星 左氧沙星等 41 多项国际权威指南推荐 产ESBLs的肠杆菌科细菌 经验用药首选碳青霉烯类产AmpC酶的革兰阴性菌 经验用药首选碳青霉烯类或四代头孢菌素 42 2 鲍曼不动杆菌 2012鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 鲍曼不动杆菌为非发酵革兰氏阴性杆菌 属于条件致病菌 根据2010年 中国细菌耐药性监测网 数据显示 我国14家教学医院 鲍曼不动杆菌 占临床分离 革兰阴性菌 的16 11 仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 43 特点一 最常见 易存活 44 不动杆菌属为G 非发酵菌 至今已发现33种不同的不动杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见的基因型 占90 以上 同时也是最常见的耐药基因型 易存活原因 鲍曼不动杆菌营养需求简单 能在不同温度和pH值条件下生存 且能抵抗多种消毒剂的作用 导致在医院环境中存活时间较长 易造成感染的流行 1 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 特点二 可在人体各部位定植 正常菌群在宿主细胞上定居 生长和繁殖的现象称为定植 自然环境和医院环境 鲍曼不动杆菌 可在正常人体体表 皮肤 与外界相通的腔道如呼吸道 胃肠道和伤口等部位定植 45 呼吸道定植 皮肤定植 胃肠道定植 伤口定植 3 NaturePublishingGroup NaturereviewsMicrobiology 2007 5 939 951 特点三 可多种途径传播 46 1 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 快速获得和传播耐受性 是目前我国最重要的 超级细菌 耐药状况 47 对下列5类抗菌药物中至少3类抗菌药物耐药的菌株 抗假单胞菌的头孢菌素 如头孢他啶 头孢吡肟抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素 如美罗培南含有 内酰胺酶抑制剂的复合制剂 如氨苄西林舒巴坦氟喹诺酮类 如左氧氟沙星氨基糖苷类 如阿米卡星 仅对1 2种对其感染治疗有效的抗菌药物 替加环素和 或多粘菌素 敏感的菌株 对目前所有的对鲍曼不动杆菌有作用的抗菌药物 包括替加环素 多粘菌素 均耐药的菌株 MDR多重耐药 XDR广泛耐药 PDR全耐药 鲍曼不动杆菌MDR XDR PDR新的定义 2011年 美国临床实验室标准化研究所 CLSI 欧洲抗菌药物敏感性试验委员会 EUCAST 及美国食品和药品监督管理局 FDA 专家组的共同意见 对MDR XDR PDR进行了重新定义 对表中 类抗菌药物中 类或 类以上 每类中 种或 种以上 抗菌药物不敏感 对表中 类抗菌药物中 类或 类以上 每类中 种或 种以上 抗菌药物不敏感 对表中所有代表性抗菌药物均不敏感 表见下页 48 2011医疗机构耐药菌MRD XRD PRD的国际标准化定义专家建议 草案 中国感染控制杂志 2011年5月第10卷第3期 湘雅医院李春辉摘译吴安华审校 鲍曼不动杆菌MDR XDR PDR新的定义标准 49 鲍曼不动杆菌耐药机制 50 产抗菌药物灭活酶超广谱 一内酰胺酶 ESBLs 金属 一内酞胺酶 NDM 1 质粒型Ampc酶 作用于头孢菌素且不被克拉维酸所抑制的 内酰胺酶 氨基糖苷类修饰酶 钝化酶 氯霉素酰基转移酶 CTA 碳青霉烯酶 Bush分类 A D类中 D类仅见于不动杆菌 药物作用靶位改变拓扑异构酶gyrA parC基因突变 喹诺酮类耐药armA等16SrRNA甲基化酶 氨基糖苷类耐药药物到达作用靶位量的减少外膜孔蛋白通透性的下降细菌主动外排系统过度表达 中华医院感染学杂志 2004年第14卷第9期 中华实验与临床病毒学杂志 2002年01期 鲍曼不动杆菌定植住院时间延长 达15天 入住ICU插管 包括经鼻胃管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 尤其接受2种以上药物治疗的患者 重症感染 APACHEII评分达24分 1 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 2 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 51 鲍曼不动杆菌可致的感染 院内获得性肺炎和机械通气相关肺炎血流感染 包括留置管相关血流感染 术后和外伤后颅内感染 腹腔感染泌尿系感染 主要指导尿管相关泌尿系感染 皮肤软组织感染等2010年CHINET监测提示 鲍曼不动杆菌占所有呼吸道标本分离革兰阴性菌的17 5 位居脑脊液及其他无菌体液分离革兰阴性菌的第1位 分离率为7 2 占血流感染革兰阴性菌的3 9 伤口脓液分离革兰阴性菌的7 2 尿液分离革兰阴性菌的2 7 不动杆菌占腹腔感染分离菌的4 2 52 鲍曼不动杆菌感染常用抗菌药物 53 舒巴坦及含舒巴坦的 内酰胺类抗生素的复合制剂 国外 氨苄西林钠 舒巴坦钠国内 头孢哌酮钠 舒巴坦钠 54 碳青霉烯类代表药物 亚胺培南西司他丁 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 亚胺培南西司他丁 1 0gq6h q8h静脉滴注美罗培南用法用量 肺部等感染剂量 1 0gq6h q8h静脉滴注中枢神经系统感染剂量 2 0gq8h静脉滴注 血脑屏障 PK PD研究 对于一些敏感性下降的菌株 MIC 4 16mg L 增加给药次数 中度感染 1 0gq12h 鲍曼1 0gq6h q8h 加大给药剂量 轻 中度感染 1 0 2 0g d 鲍曼3 4g d 延长静脉滴注时间 一般为 40 60分钟 2 3h 可使T MIC延长 对部分病例有效 55 多粘菌素类代表药物 多粘菌素E 体外最强 多粘菌素B 少用 国际推荐用法用量 2 5 5mg kg d或200 400万U 100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg 分2 4次静脉滴注 注意 该类药物的肾毒性 神经系统不良反应发生率高 对于老年人 肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测 鲍曼不动杆菌对其耐药率低 10 8 但存在明显的异质性耐药 需联合其他抗菌药物应用 56 替加环素 甘氨酰环素类 第一个品种 为米诺环素的衍生物 对MDR XDR有一定的抗菌活性 早期 对鲍曼不动杆菌的MIC90为2mg L 近期 敏感性差异大 耐药菌住呈增加趋势 需根据药敏结果选用 特点 组织分布广泛 血药浓度 脑脊液浓度低 影响了药效的发挥 需与其他抗菌药物联合应用 用法用量 首剂 100mg 维持 50mgq12h静脉滴注 57 XDR鲍曼不动杆菌感染的联合给药方案 以含舒巴坦或舒巴坦合剂为基础联合 米诺环素口服or多西环素静滴 国内多采用 多粘菌素E 氨基糖苷类抗生素 碳青霉烯类抗生素 多用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染 以多粘菌素E为基础联合 含舒巴坦或舒巴坦合剂 碳青霉烯类抗生素以替加环素为基础联合 含舒巴坦或舒巴坦合剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素E 氨基糖苷类抗生素 喹诺酮类抗菌药物三药联合方案含舒巴坦或舒巴坦合剂 多西环素 碳青霉烯类抗生素亚胺培南 利福平 多粘菌素E或妥布霉素 58 3 铜绿假单胞菌P aeruginosa PA 非发酵菌 专性需氧 对营养要求不高最适温度35 抵抗力强 喜潮湿耐干燥 42 生长4 不生长 生长温度范围25 42 培养物有生姜气味 典型菌落灰绿色 有金属光泽 59 存在于 正常人的皮肤 肠道 呼吸道 环境标本 血液 尿液 痰标本 脓汁 穿刺液等致病诱因 代谢性疾病 血液病 恶性肿瘤 术后 烧伤 HIV感染院内感染常见传播途径 患者间 器械 患者引发感染 败血症 呼吸道感染 心内膜炎 尿路感染 中枢神经系统感染 骨关节感染 眼科感染 耳及鼻窦感染 皮肤软组织感染 消化道感染 流行病学及致病性 60 产酶头孢菌素酶AmpC 可诱导 不被酶抑制剂抑制超广谱 内酰胺酶ESBLs 对酶抑制剂敏感金属酶 不被酶抑制剂抑制 被某些螯合剂抑制氨基糖苷类钝化酶主动外排系统过度表达抗菌药物作用靶位的改变生物膜的形成及外膜通透性下降外源耐药基因的获得 基因的突变 插入 缺失 铜绿假单胞菌耐药机制 61 根据药敏试验结果选用抗菌药物 对多数抗菌药物耐药率达50 或以上 经验选用抗菌药物困难 故应尽量根据药敏结果选用敏感药物 通常需用较大剂量疗程常需较长混合感染比例高 常需结合临床覆盖其他感染菌联合用药 特别是对于XDR PDR菌的感染 常需联合用药 铜绿假单胞菌感染的治疗原则 62 63 氨基糖苷类 内酰胺类抑制细胞壁合成 喹诺酮类阻碍DNA复制及转录 DNA Ribosomes核糖体 Neu Science1992 257 1064 抗铜绿假单胞菌的联合机制 抑制细菌的蛋白质合成 DNA拓扑异构酶 促旋酶 里外夹击 头孢菌素类 头孢他啶 头孢吡肟 内酰胺类复方制剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 严重者联用氨基糖苷类碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南多粘菌素类 肾毒性及神经系统不良反应发生率高 多粘菌素E存在明显的异质性耐药 常需与其他药物联用氨基糖苷类 阿米卡星氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 抗菌药物选择 64 粒细胞缺乏 粒细胞计数20天 插管 包括经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 化疗和皮质激素治疗 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素 65 66 4 嗜麦芽窄食单胞菌S maltophilia 最早发现于1958年 初名为嗜麦芽假单胞菌 Pseudomonasmaltophilia 1983年归属黄单胞菌属而更名为嗜麦芽黄单胞菌 Xanthomonasmaltophilia 1993年再次更名为嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonasmaltophilia 也称嗜麦芽寡养单胞菌 专性需氧 不发酵糖类 多数氧化酶阴性在多数培养基上生长 有氨味对营养要求不高 最适宜温度35 42 生长 4 不生长一端有丛鞭毛无芽胞无荚膜 生物学特性 67 广泛分布于自然界可通过交叉感染在住院患者口咽部 胃肠道寄殖为条件致病菌 多引起院内感染潮湿环境中易于生长繁殖 可附着于医疗器械表面传播途径 患者间 呼吸装置 医疗器械 医务人员手传播引发感染 下呼吸道感染 血流感染 常与中心静脉导管相关 心内膜炎 肝脓肿 脑膜炎 胆管感染 创面感染 流行病学及致病性 68 基因组复杂 2008年Crossman公布其全基因组序列 揭示其具有多重耐药基因 内酰胺酶 L1型 不能被酶抑制剂抑制 耐碳青霉烯类L2型 可被酶抑制剂抑制 耐青霉素类 头孢菌素类多重耐药外排泵 可外排氟喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 但其临床意义尚未证实 氨基糖苷类耐药基因 氨基糖苷乙酰转移酶 磷酸转移酶 固有的耐药机制 69 尚处在研究阶段获得性二氢叶酸合成酶 耐磺胺甲噁唑获得性二氢叶酸还原酶 耐甲氧苄啶整合子 基因盒 外排消毒剂 苯扎溴铵 氯己定 插入序列 高度可移动性转座因子 使耐药基因广泛传播 是当前研究的热点之一 获得性耐药机制 70 药物治疗 嗜麦芽窄食单胞菌常见于院内感染 产碳青霉烯酶严重感染 头孢哌酮 舒巴坦 58 60 敏感 替卡西林 克拉维酸左氧氟沙星轻 中度感染 头孢他定56 64 敏感哌拉西林 三唑巴坦SMZco 75 80 敏感 米诺环素 96 99 敏感 71 碳青霉烯类 天然的耐药菌株 嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌 StenotrophomonasmaltophiliaaromaticFlavobacterium 脑膜炎败血症黄杆菌 Flavobacteriummeningitisandsepticemia 嗜水气单胞菌 Aeromonashydrophila 72 推荐强度 1 具有随机对照研究结果支持 2 有非随机队列研究