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围产期药理学 重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室 周远大 一 概述 1 概念 围产期药理学是药理的一门分枝学科 主要研究围产期间药物与胎儿或新生儿之间相互作用及其作用规律的一门学科 药效学 毒理学药物胎儿 新生儿 药代动力学 围产期是指产前 产时和产后的一段时间 包括胎儿在母体内生长发育列出生 新生儿阶段 国际上对围产期有4种规定 从妊娠第28周 胎儿体重1000g 身长35cm 到产后1周 从妊娠第28周到产后4周 从妊娠第18周 胎儿体重500g 身长25cm 到产后4周 从胚胎形成到产后1周 3 研究内容包括胎盘 胎儿和新生儿对药物转运转化的影响 以及药物对胎儿和新生儿形态和各种生理变化过程的影响 二 胎盘的药物转运 1 胎盘是将母血和胎儿血液分隔开的屏障 从妊娠第13天起 绒毛开始形成血管 子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙 第4 5周 胎盘循环开始建立并逐渐完善 此时母体任何药物都必须通过胎盘循环才能到达胎儿循环 药物通过胎盘的程度 取决于药物的理化性质外 同用药时胎盘的结构和功能状况以及药物在孕妇体内分布的特点有关 2 药物的转运方式主要有 2 1简单扩散 是胎盘药物转动的主要方式 它与药物分子大小 解离度及脂溶性有着密切的关系 如分子量大于1000者难于通过 脂溶性高者易于透过 解离度大的物质亦难于通过 2 2主动转运 如K Na VB12 氨基酸等 能量阻断剂可影响转运 2 3特殊转运 某些药物在转运前需经胎盘代谢后才通过胎盘 如抗坏血酸 先转化为去氢抗坏血酸通过胎盘进入胎儿循环 继之在胎儿体内再还原成抗坏血酸而利用 3 影响胎盘转运的因素 3 1胎盘循环动力学 母体循环 凡能影响子宫血流量和母血在胎盘中流量皆可影响药物的胎盘转运 母血胎盘流量500 600ml min 胎儿循环 任何影响胎儿循环的因素 均可改变进入胎儿组织的药物浓度和进出胎儿循环的药物比率 3 2药物的理化性质 药物的胎溶性和解离度凡脂溶性较高的药物易通过胎盘到达胎儿 分子量 分子量越小越易通过胎盘 如分子量在250 500的药物易通过 蛋白结合力 药物和蛋白结合后形成大分子物质 妨碍药物通过胎盘 3 3胎盘的发育变化 胎盘发育对转运药物有影响 如抗生素和营养物 3 4胎盘外转运途径 皮肤 口 肾 羊水循环 3 5胎盘的药物代谢 胎盘除转运作用外 还有明显代谢药物的能力 三 药物与胎儿 胎儿药动学特点胎儿处于不同的发育阶段 各器官功能尚不够完善 对药物分布 灭活和反应与成年人有明显差异 1 药物分布 有些药物在母体和胎儿各组织中的分布状态基本一致 但有些药物对母体和胎儿组织有不同选择 如安定在胎儿妊娠12 16周时胎儿体内较母体为高 2 这种分布特点与下列因素有关 经胎盘进入脐静脉药物的60 80 由血液流经门静脉进入肝脏 故胎儿肝内药物浓度较其他器官为高 一般胎儿血浆蛋白较低 血液中游离型药物较高 进入到组织中药物增多 胎儿不同组织摄取药物可能存在选择性 如脂质含量丰富的组织 脑组织等 与脂溶性大的药物亲和力高 摄取药物量大 其他 影响药物在胎儿体内分布因素 如体脂 血脑屏障等 3 药物代谢 胎儿对药物的代谢能力是不足的 许多药物代谢主要在肝中进行 但胎儿肝组织使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧化脱甲基的活性分别为成人的40 和35 胎儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的3 4 药物常需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合 形成葡萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出 对某些药物的解毒是不足的 如巴比妥 磺胺 水场酸类和激素等 在某些条件下可在胎儿体内达到毒性浓度 四 药物的致畸作用 致畸作用包括所有干扰配子 胚胎或子宫内的胎儿正常发育 导致流产新生儿畸形 引起畸形的因素很多 有的在胚胎时服药 接受放射线 环境污染或中有害化学物质 营养不良和某些病毒感染等 但药物引起人类先天性畸形较其他因素所引起的为少 据估计大药仅1 5 的先天畸形是与药物有关 如 卵子的发育 精子的发育 1 药物致畸发生的特点 1 1选择性 致畸剂可干扰胚胎或胎儿的发育 对胎盘或母体器官无任何影响 因此他们是选择性的胚胎毒或胎儿毒 严重时可致胚胎或者胎盘死亡 流产 1 2种族差异 种属不同对某些致畸物质的敏感性不同 这提示基因是畸胎发生的因素 1 3特异性 不同类型的致畸物质在同一临界期给予 可发生同样的畸形 虽然在分子水平上来说 不同的药物可产生各种各样的生化作用或引起不同的结构改变 但胚胎发生异常的表现则为数不多 因此虽为不同致畸物却产生同样的缺陷 1 4异常发育的表现形式 异常发育最后的结局可能是胎儿死亡 畸形 缓生长的功能紊乱 五 药物的致畸作用一般规律 1 致畸与遗传物质的关系 对致畸剂的敏感性取决于胚胎的基因 基因是遗传的物质基础 染色体是基因的载体 在药物影响下染色体可以发生变异 称染色体畸变 染色体畸变可引起胚胎发育异常 2 致畸与受孕时间的关系 药物对胚胎影响与胎龄及胚胎组织高度选择性反应有关 受精卵种植前药物对其无影响 因受精卵发育靠卵泡细胞本身的兹养细胞和透明带 受孕后2周内一般认为胚胎对环境影响有相对的抵抗 即外因不致引起畸形 胎儿前期 对所有致畸因素包括药物在内 特别敏感 可导致形态及功能异常 称为畸形胎儿发生的临界期 因为此时期胎儿各器宫和系统正处于相继分化和联合阶段 各系统尚未完成全形成 而其中最敏感的一段时间为妊娠13 56天 妊娠16周后 药物对胎儿一般不再有致畸作用 在胎儿各器官及各系统形成的不同时间给药 可造成不同的畸形 如神经系统的敏感期是在受孕的第15 25天 心脏的敏感期是在妊娠的20 40天 胎肢的敏感期在妊娠的24 45天 此后敏感性则大为降低 在组织分化期 妊娠12周以内 如果药物对组织不引起肉眼可见的畸形 亦可产生组织上的缺陷 妊娠中期及后期 由于胎儿发育和机能日益成熟 药物对胎儿主要引起功能障碍 如肝脏功能及中枢神经系统功能障碍 有时能造成不可逆性的损害 3 致畸与药物剂量的关系 有些药物对孕妇只产生治疗效果 但对胎儿却可引起中毒反应 胃肠道外用药比