几个大的人类基因组计划.doc

吉姆工程（Jim project ；Jim works）吉姆工程是美国454生命科学公司（基因技术公司）在2005年前给“DNA之父”称誉的美国科学家詹姆斯沃森绘制完整的个人基因组图谱的工作。 吉姆工程的命名美国这家基因技术公司将相关工作所以命名为“吉姆工程”是因为沃森名字“詹姆斯”昵称“吉姆”。“DNA之父”沃森的个人基因组图谱于2007年05月31日首次向全世界公开，成为世界首份个人基因组图谱；将来普通人只需1000美元就可掌握自己的“生命天书”。 吉姆工程成果1953年3月，沃森与弗朗西斯克里克发现了DNA分子的双链结构。这项发现使两人成为诺贝尔医学奖得主，为人类探索生命遗传秘密开辟了道路。57年后，已经79岁的沃森将成为世界上首位获得自己基因组图谱的个人。美国一家基因技术公司在30日交给沃森一张DVD光盘，上面记录有数万个人类基因中30亿个碱基对在沃森细胞内DNA双链上的排列位置。对沃森而言，这张刻有个人基因组图谱的光盘好比“生命之书”。对人类来说，这张光盘的诞生预示着普通人不久也能拥有属于自己的基因组图谱，向破解“生命密码”迈进一步。吉姆工程耗时两年复查6次2005年前，沃森同意，由美国454生命科学公司为自己绘制完整的基因组图谱。通过所提取的沃森血样，454生命科学公司在两年时间里逐个识别沃森基因的30亿个碱基对，并用67天时间为这些碱基对排序，从而绘制了沃森的基因组图谱。为确保完整性，参与“吉姆工程”的专家分别识别沃森两套染色体所包含DNA的基因序列，即共60亿个碱基对。人类通常有两套染色体，分别来自父母，二者之间的差异在0.01%左右。为保证准确，这些科学家6次复查。“吉姆工程”在2007年5月底之前结束。454生命科学公司30日在美国得克萨斯州贝勒大学举行一个仪式，届时交给沃森一张DVD光盘，上面以数据形式刻有他的基因组图谱。根据最初达成的协议，沃森的个人基因组图谱于31日在美国国家卫生研究所网站上公开发表，作为研究数据供全世界查看。这样一来，有兴趣的专家可以上网查询沃森的基因组图谱，依据其基因排列顺序推断，沃森是否害羞、爱不爱冒险、会不会患上精神疾病等等与基因遗传有关的表象特征。对于参与“吉姆工程”的初衷，沃森告诉美国新闻周刊:“我一直想当个英雄。”他解释说，希望以自己的行为鼓励人们破译属于自己的基因组图谱。沃森相信，基因组图谱中蕴含的遗传信息能够让人们防患于未然，“过上更健康的生活”。新闻周刊记者沙朗贝格利注意到，沃森位于纽约的实验室里不仅放有诺贝尔奖证书和其它奖状，还有一幅电影海报大小的镜框，里面是沃森两个儿子幼年时的照片。沃森的一个孩子患有精神疾病，有孤独症和精神分裂症的症状。 吉姆工程证实费用低廉1000美元，令普通人也负担起绘制个人基因组图谱的费用，这是454生命科学公司发起“吉姆工程”的目的之一。随着沃森个人基因组图谱的诞生，实现这种可能性似乎并不遥远。早在1990年，美国政府开始了“人类基因组图谱计划”。这项计划历时10多年、耗资40亿美元，识别了构成人类所有基因的30亿个碱基对，揭示了这些碱基对在DNA链上的排列顺序。这项浩大的遗传学工程的研究对象来自不同个人的基因，沃森因此成为个人基因组图谱被绘制的第一人。与“人类基因组图谱计划”相比，“吉姆工程”所用时间和金钱都大幅下降，得益于技术进步。尽管反复6次核查、为60亿个碱基对排序，绘制沃森基因组图谱的“吉姆工程”前后只用了不到2年时间，花费只有100万美元。454生命科学公司创始人和总裁乔纳森罗思伯格认为，绘制个人基因组图谱的成本还会进一步下降。他说:“我们正向着1万美元基因组图谱努力，而且不久会是1000美元基因组图谱。”如果罗思伯格的预言实现，普通人出钱绘制个人基因组图谱将成为趋势。当前，在美国接受一套遗传检测需要花费300美元至数千美元不等。除去价钱因素，绘制个人基因组图谱与传统的遗传检测相比还有其它优势。贝勒大学遗传学专家理查德吉布斯认为，遗传检测针对性和局限性较大，只能确认被检测基因是否是人类已知的基因变异种类之一。如果绘制个人基因组图谱，则能够以之与人类基因组图谱基准相比较，可以发现任何异常。此外，传统医学手段往往需要反复检测，才能确定是否存在遗传变异，而个人基因组图谱一生只要绘制一次。 吉姆工程医疗价值个人基因组图谱隐藏的遗传信息好似“生命密码”，如果破译，可以自人们出生之日起就采取相应对策，减少患上特定疾病的风险，防患于未然。沃森举例说，如果一个孩子的基因组图谱显示，这个孩子患上糖尿病的风险较高，那么就应该严格控制这个孩子的体重。这样一来，在这个孩子学会走路之前，他患上糖尿病的风险已经大大降低。还有不少科学家认为，绘制出个人基因组图谱，意义不仅在于降低患病风险，还可以铲除疾病根源。目前人类已知，单个基因缺陷能引起难以治愈的疾病，如遗传性胰腺病囊肿性纤维化和遗传性慢性舞蹈病等等。然而，有同样基因缺陷的不同个人未必都患上同样疾病。例如，BRCA1型基因突变被认为是导致乳腺癌的主要原因之一，然而，并非所有携带这类型基因突变的女性都成为乳腺癌患者。不完全统计显示，携带有BRCA1型基因突变的女性中，有30%的人没有患上乳腺癌。此外，同卵双胞胎有一样的基因排列顺序，但有60%的同卵双胞胎没有患上同样疾病。这些案例说明，某种基因突变或者某个基因序列并非造成疾病的唯一原因。454生命科学公司总裁罗思伯格说:“我们知道，不仅仅是你的基因和你的环境(决定了你是否健康)，而是你基因组图谱中的其它基因。”以BRCA1型基因变异为例，科学家认为，一些携带此类基因变异的女性并没有患上乳腺癌，很可能因为她们的基因组图谱中存在其它“缓和基因”，抑制了变异基因致病的作用。这解释了绘制基因组图谱的意义。人体内单个的基因并非孤岛，它们彼此联系，相互作用，从而影响人体健康。绘制个人基因组图谱，能有利于发现那些有抑制作用的“缓和基因”。罗思伯格说:“如果我们能够发现那些缓和基因我们就能辨别，你属于那(不会患上乳腺癌的)30%还是那(会患上乳腺癌的)70%。” 吉姆工程与基因宿命论尽管基因技术发展迅速，科学家不得不承认，完全破译人类遗传学的“密码”并非易事，绘制个人基因组图谱并非解决人类健康问题的“万灵药”。基因组图谱的巨大医疗应用潜力建立在准确基础上。美国新闻周刊报道认为，目前仍处于基因技术的初级阶段，差错率难免不低。沃森本人也承认，不在乎公开自己的基因组图谱，但担心其中出现差错，令自己可能为莫须有的患病担心。另外，考虑到不同基因之间的相互作用，要断定具体某一个或某几个基因造成某种疾病更加困难。华盛顿大学的遗传学家托马斯摩根最近检测了70个基因，有研究称这些基因与心血管疾病有关。摩根和他的同仁检测了这些基因中的85个异常碱基，但无法证明这些异常碱基增大了患心血管疾病的风险。美国医学会杂志周刊上个月发表了他们的研究结果。即使人类能够完全读懂基因组图谱，也有专家担心，这并不意味着人们能因此过上沃森所言的“更健康的生活”。美国国家遗传学专家安吉拉崔帕尼尔认为，绘制个人基因组图谱可能导致“基因宿命论”泛滥。她举例说，如果从基因组图谱中得知，自己患结肠癌的几率较大，“基因宿命论者”往往会自暴自弃，而不是谨遵医嘱定期作结肠镜检查降低风险。她说，一些人会说:“管它呢，反正怎样都会患病，不如再来块奶酪蛋糕。”沃森自己也承认，如果基因组图谱证明，自己有某个基因变异增大了患病风险，只有不吃巧克力才能降低风险，也不会听从医嘱。沃森还说，如果图谱证明自己有患上老年痴呆症的基因，希望不被告之。HapMap计划国际人类基因组单体型图计划（The International Hap Map Project）是继国际人类基因组计划（The Human Genome Project，HGP）之后人类基因组研究领域的又一个重大研究计划。 Hap Map计划：目标是构建人类DNA序列中多态位点的常见模式。由于每个个体（除了孪生子和克隆动物）的基因组都有独特之处，因此有必要对个体之间的差异在基因组上进行定位。其完成将为研究人员确定对人类健康和疾病以及对药物和环境反应有影响的相关基因提供关键信息。Hap Map计划起始于2002年，由美、加、中、日、英、尼日利亚等国研究机构发起、参与及完成。中国科学家们由中科院北京基因组所牵头，承担3号、21号和8号染色体短臂单体型图的构建，约占总计划的10。项目共取样270个正常个体，其中欧洲30个三联家系，亚洲45个中国人，45个日本人，非洲30个三联家系。一期计划于2005年完成，共成功分型100多万个多态性位点，也称单核苷酸多态性（SNP）位点，全基因组平均3kb一个SNP位点。由于染色体块状结构，也即连锁不平衡的存在，一期数据可以捕获大部分基因组上的遗传差异信息。二期数据共成功分型300多万个SNP位点，密度约为一期数据的3倍，构建起一张精度更高信息更完整的多人种遗传多态图谱。可以说正是这些遗传多态位点的存在，在遗传体质上，你我之间有了个体差异，不同人种之间有了种群差异。 Hap Map计划是由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同资助和合作进行的项目，旨在建立一个将帮助研究者发现人类疾病及其对药物反应的相关基因的公众资源。这一计划的主要内容是对亚、非、欧裔全基因组中DNA序列上的多态位点进行测定和分析，由此构建出整合了人类遗传多态信息的每条染色体的“单体型图”，为疾病易感性、药物敏感性、遗传多态性等研究提供最基本的信息与工具。“国际人类基因组单体型图计划”将以世界亚、非、欧三大族群为研究对象，三大群体样本各占三分之一。其中，中国汉族将提供一半的亚裔样本，即占世界样本的六分之一。Hap Map计划建立了人类全基因组遗传多态图谱，依据这张图谱我们可以进一步研究基因组的结构特点以及SNP位点在人群间的分布情况，为群体遗传学的研究提供数据，为遗传性疾病致病基因在基因组上的定位提供高密度的SNP位点。Hap Map的构建分为三个步骤：（a）在多个个体的DNA样品中鉴定单核苷酸多态性（SNPs）；（b）将群体中频率大于1%的那些共同遗传的相邻SNPs组合成单体型；（c）在单体型中找出用于识别这些单体型的标签SNPs。通过对图中的三个标签SNPs进行基因分型，可以确定每个个体拥有哪一个单体型。 二期数据的在密度上大大提高，给各种基因组精细研究提供了更大的支持。 结合群体遗传学的研究手段，我们可以更加深入地去观察和研究使我们之所以成为我们的基因组。重组率推算提供了我们一张基因组进化痕迹图；连锁不平衡的计算给了我们一张基因组块状连锁结构图；种群差异FST的计算让我们看到一张种群间基因组结构差异图；SNP的杂合情况告诉我们人类基因组上受到选择的区域或区域内的基因；利用SNP位点向两边延伸的长度差异情况，我们可以观察到一些基因组上近期正在进行的选择事件，甚至是当前正在悄悄进行中的进化，因为新产生的突变位点传代较少，它和周围位点的连锁情况受重组事件的影响较小，另一方面优势突变也会因选择压力的存在使周围的重组受到影响当然这些不同的指标中也隐藏了人类成长过程中的一些信息，例如迁徙，战争，灾难，繁盛等各种对基因组遗传多态性产生影响的历史事件。 高密度的SNP位点，为全基因组相关性分析（GWA）提供了可能，以往遗传学上定位基因的使用较多的工具是微卫星，这一套新产生的SNP位点弥补了微卫星在基因组上分布不够均匀，以及密度不够高的缺点，SNP联合微卫星将使目的基因的精细定位更加可行。目前已经有很多致病基因借助SNP数据得到定位。另外，根据SNP在基因的不同功能元件中的分布情况和基因在细胞中的表达情况，我们可以研究基因上的不同元件序列是如何控制蛋白表达进而影响个体表型的。 伴随着Hap Map二期数据的产出和各种实验技术的进一步发展以及更加大量的基因组序列数据加入到人类的知识库中，我们将能更加完整更加深入和更加正确地认识我们自己，认识自然界的奥秘，揭示生命的本质。ENCODE计划The Encyclopedia of DNA Elements Project ：即“DNA元件百科全书计划”，简称ENCODE计划。是完成人类基因组全序列测定后，2003年9月由美国国立人类基因组研究所（National Human Genome Research Institute）组织的又一个重大的国际合作计划，由美国国家人类基因组研究所(us national human genome research institute)、welcome trust和欧洲生物信息研究所(European bioinformatics institute, ebi)组织，包括全世界11个国家80家科研机构35个小组的研究人员。 其目的是寻求新一代dna研究技术对人类基因调控序列在全基因组的水平上研究的应用，解码基因组的蓝图，鉴定人类基因组中包括基因、启动子、增强子、抑制子/沉默子、内含子、复制原点等已知的和还不知功能的多个物种的保守序列等在内的所有功能元件。由于目前基因组研究中的重点-蛋白编码区仅占人类基因组中DNA的 1.5%，全面了解基因组转录水平的调控成为系统生物学的核心发展方向之一。ENCODE计划中提出的每一类元件都是已经被发现过的，所不同的是现在要在全基因组的范围内进行系统的研究。一、“dna元件百科全书”计划内容“dna元件百科全书”计划主要目标是对人类基因组功能元件进行鉴定和分析，主要包括以下几个部分：运用人类基因组计划中成熟的方法和手段进行研究；(小规模)试点研究；开发高通量筛选和检测技术进行研究。 ENCODE团队试点计划目前已经基本完成，主要包括以下三方面的内容：对编码的功能DNA 进行鉴定和分类；对已存在的几种方法进行了测试和比较，严格分析了人类基因组序列中已被定义的序列。阐明人类生物学和疾病之间的关系；对大量鉴定基因特征的方法、技术和手段进行检测和评估。 ENCODE计划的研究对象包括：编码蛋白基因、非编码蛋白基因、调控区域、染色体结构维持和调节染色体复制动力的 DNA元件。到目前为止，ENCODE计划主要集中研究了44个靶标，共3000万个DNA碱基对。负责该计划数据整合和分析工作的欧洲分子生物学实验室主任 EWan Birne Y说，“我们的结论揭示了有关DNA功能元件构成的重要原理，为从DNA转录到哺乳动物进化的一切过程提供了新的认识。” 二、“ DNA 元件百科全书”计划进展ENCODE计划主要分为三个阶段进行：利用目前的技术进行小规模实验 ( 试点研究阶段 ) ，研究的重点主要是关于转录调节单元，转录调节序列，酶切位置，染色体修饰，复制起始原点的确定等方面。技术开发阶段，这阶段主要关注没有被充分研究的功能基因。实际生产阶段，该阶段主要将前面两个阶段的研究成果应用到对整个基因组的研究中。 2007年6月，E NCODE团队相继在自然 ( Na t u r e)和基因组研究(Genome Research)上发表了29篇相关论文，报道了他们 4年来努力的成果，即通过建立一个目录，详尽地描述1人类基因组的全部生理功能基础。该结果高度肯定了鉴定和归类人类基因组功能元件的工程的成功，并且由于几项新技术的兴起，大量关于功能元件的数据被获得，这标志着技术发展阶段也获得了成功。 随着 ENCODE计划初始阶段的成功，NHGRI 在2007年9月投入了新的资金使ENCODE工程规模化，扩大到实际生产阶段对整个基因组进行研究，并伴随有中试研究。生产阶段中还具备数据整合中心和数据分析中心，数据整合中心用于追踪、存储和公布数据，而数据分析中心用于对数据进行综合分析。ENCODE研究者们获取的全部数据都会尽快公布到公共数据库中，项目数据整合中心的数据也是公开的。 目前 ENCODE计划的成果亮点包括：确定了许多之前不为人知的DNA转录启动位点；推翻了传统观点的认识，调控区域也有可能位于DNA转录启动位点的下游；确定了组蛋白( histones)变化的特定标记；加深了人们对组蛋白改变协调DNA复制的理解。 三、“ DNA元件百科全书”计划意义2003年人类基因组计划的完成仅仅标志着人类向着利用基因信息诊断、治疗和预防疾病的目标迈出了重要的第一步。这就好比我们只得到了人体的“ 使用手册”，但是如果要将这份手册用于疾病诊断和治疗，我们必须读懂这份手册。ENC0DE计划首次系统地研究了所有类型的功能元件的位点和组织方式，对基因组计划的实际应用具有划时代的意义，为未来进一步认识整个人类基因组的功能蓝图开辟了道路。 首先 EN CODE计划推翻了传统的观点：即我们的基因蓝图 ( genetic blueprint)作为一群独立基因( independent