05第五章 补体系统09.ppt

第五章补体系统 ComplementSystem 内容简介 第一节概述第二节补体系统的激活第三节补体系统的调控第四节补体系统的生物学功能 第一节概述 补体 新鲜血清中存在一种不耐热的成分 可辅助特异性抗体介导的溶菌作用 由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的细胞补充条件 故被称为补体 complement C 补体系统 补体并非单一分子 而是30余种存在于血清 组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质 故被称为补体系统 complementsystem 补体广泛参与机体抗微生防御反应以及免疫调节 也可介导免疫病理的损伤性反应 是体内具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统 一 补体蛋白的组成及命名 1 补体组成 按补体性质和功能可以分为三大类 即补体系统固有成分 补体系统调节成分 补体的受体 CR 2 补体的命名 按WHO命名 1 参与补体激活途径的固有成分 按发现先后 C1 C9 2 其他成分以英文大写字母表示 如B因子 D因子 P因子 H因子等 3 调节成分多以其功能进行命名 如C1抑制物 C4结合蛋白 衰变加速因子等 4 补体受体以其结合对象命名 如C1qR C5aR 5 补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面加小写英文字母表示 如C3a C3b a表示小片段 b表示大片段 6 有酶活性的成分在其字符上加横线表示 如C1 7 灭活成分在其字符前加 i inhibitor 表示 如失活的C3b称iC3b 表4 1 补体系统固有成分 表4 3 补体受体与膜结合蛋白 表4 2 补体调节蛋白 二 补体的合成 代谢和理化特性 1 补体的合成机体内许多组织细胞都能合成并分泌补体蛋白 其中肝细胞和单核 巨噬细胞是体内补体的主要来源 2 补体的理化特性补体成分多为糖蛋白 大多位于血清蛋白 区 血清中各组成分的含量相差较大 C3含量最多 C2最低 血清中补体约占总蛋白含量的10 一般不因免疫而增加 正常情况下 补体主要在血液和肝脏中进行代谢 代谢率很快 血清中补体蛋白每天约更新一半 补体性质不稳定 易受各种理化因素影响 例如加热56 30min即被灭活 三 补体系统的基本特征 1 连锁反应性补体成分多数以非活性的蛋白前体存在于血浆中 当补体第1个成分被激活后 就依次地活化下一个成分 2 放大性补体系统有两个放大环节 一是由少量C1q引起多个C3分子活化 另一个是C3转化酶的正调节作用 3 不稳定性补体活性检测标本应尽快地进行测定 以免补体失活 或 20 C以下保存 4 作用的两面性激活的补体有生理和病理两方面作用 前者表现为抗感染防御 清除免疫复合物和调节免疫功能等作用 后者引起组织损伤 参与免疫疾病理过程 第二节补体系统的激活 一 补体系统的激活原二 补体激活途径的概述三 经典途径四 替代途径五 MBL途径六 膜攻击复合物七 三种激活途径的关系 一 补体系统的激活原 一 免疫因素1 抗原 抗体复合物 既能启动补体系统经典活化途径 也启动替代途径 2 聚合免疫球蛋白 聚合IgG可激活经典和替代途径 而聚合IgA IgE IgG4只能激活替代途径 二 非免疫因素1 胰蛋白酶类 可激活经典和替代途径 2 经典途径激活原 如SPA 双链DNA RNA病毒 3 替代途径激活原 如酵母多糖 脂多糖 蛇毒 二 补体激活途径的概述 1 经典途径 传统途径 最先认识的 抗原 抗体复合物结合C1q启动的激活途径 2 替代途径 旁路途径 由病原微生物等提供接触表面 从C3开始的激活途径 3 MBL途径 由MBL结合至细菌表面启动的激活途径 4 末端通路 三条不同的激活途径最后具有共同的末端通路 即形成膜攻击复合物 并溶解细胞 在进化和发挥抗感染作用的过程中 最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径 最后才是依赖抗体的经典途径 一 识别单位的活化1 C1 C1q C1r 2 Cls 2 C1q起识别作用 C1r和C1s有催化功能 2 Clq 结构 活化条件 3 C1r C1s C1r C1s裂解后的小分子片段具有蛋白酶活性 C1s的小片段可裂解C4和C2 三 经典途径 1 C4 C1s作用C4 裂解成两个部分 即C4a和C4b 小片段C4a为激肽样作用物质 存在于液相 属过敏毒性物质 大片段C4b可与胞膜或抗原抗体复合物结合 2 C2 C4b与膜结合后 可固定C2 被C1s裂解成C2a和C2b 小片段C2a释放到液相 也是具有过敏毒性的激肽成分 大片段C2b结合在C4b上 与C4b共同形成C3转化酶 C4b2b 进而导致C3的裂解 二 C3转化酶 C4b2b 的形成 激活 C3经C3转化酶裂解成小分子C3a和大分子C3b C3a释放到液相中 只有10 左右的C3b结合到靶细胞膜表面 形成传统途径中的C5转化酶 C4b2b3b 其他释放到液相中的C3b C4b都可与水分子结合 形成非活性中间产物 然后继续被降解 三 C5转化酶 C4b2b3b 的形成 四 替代途径 一 C3转化酶的形成 二 C5转化酶的形成 替代途径中C3b的来源 经典途径产生的C3b 自发水解产生的C3b C3b具有很重要的功能 C3b与一些细胞上相应受体相结合具有调理作用 C3b可进入替代途径发挥放大补体系统的作用 正常情况下 体内只有少量C3b 仅有结合在外来抗原上的C3b才能激活替代途径 结合在自身细胞上的C3b通常被一些调节蛋白灭活 不能产生自体杀伤 图4 2补体激活替代途径示意图 五 MBL途径 MBL途径活化起始于病原微生物感染机体的早期 肝细胞合成与分泌急性期蛋白 其中的甘露聚糖结合凝集素 MBL 和C反应蛋白参与补体活化 MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白 属于凝集素家族成员 图4 3补体激活MBL途径示意图 六 膜攻击复合物 补体激活的三条途径最终的共同通路是形成C5转化酶 即C4b2b3b和C3bnBb 裂解C5生成C5b 并固定在靶细胞膜上 固定于靶细胞膜上C5b结合C6 C7 所形成的C5b67复合物插入浆膜脂质双层中 进而与C8呈高亲和力结合 形成C5b678 该复合物可牢固附着于细胞表面 但溶胞能力有限 再与12 15个C9分子结合成C56 9 即攻膜复合物 MAC MAC中空的多聚C9插入靶细胞膜中 形成小穿膜孔道 完成对靶细胞的杀伤作用 七 三种途径的关系 均产生C3a和C5a 共同膜攻击复合物 均通过活化C3和C5 激活物的差异C5转化酶形成过程不同 补体三条激活途径的关系 替代途径 MBL途径 经典途径 第三节补体系统的调控 一 补体蛋白自身衰变调节 补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定 成为级联反应的重要自限因素 如C3转化酶 C3b C4b C5b 替代途径中的C3转化酶等 二 补体调节因子的作用 1 C1抑制物 C1NH 裂解与IC结合的C1 及C1r C1s 2 C4结合蛋白 C4bp 促进C4b2b衰变 辅助I因子裂解C4b 3 H因子 与C3b结合 辅助I因子对C3b裂解 4 I因子 裂解C3和灭活C3B C4b 5 CR1 CD35 加速C3转化酶解离 辅助I因子介导C3b C4b降解 6 膜辅助蛋白 MCP CD46 辅助I因子对C3b C4b降解 7 促衰变因子 DAF CD55 加速C3转化酶降解 8 P因子 稳定替代途径的C3转化酶 9 同源限制因子 HRF C8bp 防止C9与C8结合 防止自身细胞溶解 10 膜反应性溶解抑制物 MIRL CD59 防止C7 C8与C5b C6结合 防止自身细胞溶解 11 S蛋白 连接C5b 7复合物 防止MAC插入细胞膜 12 SP 40 40膜结合蛋白 调节MAC形成 一 抗感染作用 补体系统可通过三条途径被激活 最终形成MAC 完成对靶细胞 细菌和病毒的溶解作用 介导机体抗感染 第四节补体系统的生物学功能 1 溶解细胞 细菌和病毒 2 免疫调理和免疫黏附 C3b C4b和iC3b是补体系统的重要调理素 它们可结合中性粒细胞或巨噬细胞表面相应受体 如CR1 C3b C4bR CR3 CR4 iC3bR 介导免疫调理作用 中性粒细胞 巨噬细胞 红细胞 血小板及B细胞表面都表达CR1 中性粒细胞 B细胞表面还表达CR2 因此覆盖有C3b的颗粒性抗原物质均可通过与上述受体的结合而黏附在上述细胞的表面 3 促进炎症反应 补体系统活化后产生裂解产物 C3a C5a及C4a 具有炎症介质作用 C3a C4a受体表达于肥大细胞 嗜碱性粒细胞 平滑肌细胞和淋巴细胞表面 C5a受体则表达于肥大细胞 嗜碱性粒细胞 中性粒细胞 单核 巨噬细胞和内皮细胞表面 它们作为配体与细胞表面相应受体结合 激发细胞脱颗粒 释放组胺类学过活性介质 从而增强血管通透性 促使中性粒细胞和单核细胞聚集在补体活化部位 产生炎症 它们也被称为过敏毒素 二 参与免疫应答 1 补体参与免疫应答的诱导 C3可参与捕捉 固定抗原 使抗原易被APC处理与提呈 2 补体成分参与免疫细胞活化增殖分化 如C3b与B细胞表面CR1结合 可使B细胞增殖分化为浆细胞 CR2能结合C3d iC3b等 辅助B细胞活化 补体调节蛋白CD55 CD46 CD59能介导细胞活化信号 参与T细胞活化 3 补体参与调节多种免疫细胞效应功能 如杀伤细胞结合C3b后可增强对靶细胞的ADCC作用 还有补体的细胞毒作用 免疫调理作用及清除IC作用 三 维护机体内