卒中急性期溶栓.doc

卒中急性期溶栓的“左右为难” 缺血性卒中急性期溶栓治疗领域尚存诸多争议，在叩诊锤论坛“溶栓大讨论”版块中，很多医生都提出了自己的困惑。循环周刊编辑特约北京天坛医院杜万良医生梳理出其中40个具有共性的热点问题，并在北京协和医院李舜伟教授的指导下，精选出9大临床难题，邀请京沪两地7 位神经内科专家，以圆桌座谈的形式，对上述问题展开讨论。9大临床难题 Q1. 症状进行性加重，病程超过6小时，是否溶栓？ 溶栓决策依据，发病时间重要还是影像学改变重要？Q2. 溶栓后症状再次加重，能否再次溶栓，时间窗如何把握？Q3. 长期口服阿司匹林者，能否溶栓？Q4. 轻型或病情很快好转的患者、TIA患者，溶栓吗？Q5. 病程在3小时内、缺血性卒中继发癫痫发作，溶栓吗？Q6. 老老年患者，溶栓吗？Q7. 心源性栓塞患者，溶栓吗？Q8. 是否需探讨“适宜国人”的rtPA剂量？0.6 mg/kg可行吗？Q9. 尿激酶溶栓 更符合我国国情吗？Q1. 症状进行性加重，病程超过6小时，是否溶栓？ 溶栓决策依据，发病时间重要还是影像学改变重要？ “与时间窗相比，影像学改变更重要”北京安贞医院张茁教授指出，按照指南建议，使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗应将时间窗控制在3 h4.5 h之内，而在我国临床实践中，使用尿激酶溶栓情况较多，其时间窗应控制在6 h内。如患者病程超过6 h，静脉溶栓时机已错过。 近年来，随着影像学技术不断发展，究竟是影像学改变重要还是时间窗重要成为很多医生的困惑。个人认为，与时间窗相比，影像学改变更重要。 在没有很好的影像学检查条件的医院，临床主要根据发病时间并排除出血，对是否符合溶栓治疗时机进行大致判断是可以的。然而，由于发病时间通常来自患者主诉，并不十分准确，尤其是清晨起床后出现症状的患者，只能大概推断发病时间。 在目前的影像技术中，灌注像、弥散像等检查结果已比较客观，使用较好的影像学技术对溶栓治疗进行指导，比单纯时间概念要好得多。由此可见，与发病时间相比，影像学改变更显重要。“明确发病时间和影像学检查二者相辅相成” 北京安贞医院毕齐教授也表示，病程超过6 h已超过静脉溶栓时间窗，如不能进行静脉溶栓，经过严格筛选可进行动脉溶栓。前循环病变动脉溶栓时间窗控制在6 h内，后循环病变动脉溶栓时间窗较宽，指南建议可在24 h内，但临床实践中很多医生将其控制在12 h。 医生对患者发病时间的判断主要基于患者主述，可能不准确，如部分患者对轻型偏瘫并无正确认识，症状严重时明确为发病可能已有所延迟。因此，尽可能确定患者发病时间点非常重要。 对发病时间难以判断的患者，影像学检查有帮助，影像学技术对缺血的敏感程度存在差异，弥散加权成像（DWI）较敏感，灌注加权成像（PWI）更敏感，如果DWI阳性而T1T2像阴性，可认为病变是较早期病变。明确发病时间和影像学检查二者相辅相成。“以影像学检查指导溶栓尚处于研究阶段” 北京天坛医院董可辉教授补充，王拥军教授指导的“十一五”课题在临床实施中基本按药品说明书将溶栓时间窗控制在3 h内。作为研究项目，可考虑对发病时间处于2.5 h7.5 h的患者，在多模CT和磁共振成像（MRI）指导下溶栓，但仅限研究，临床尚不能推广。“影像学介导下溶栓治疗尚不能广泛应用于临床” 上海交通大学附属第一人民医院分院王少石教授指出，目前指南推荐，发病3 h4.5 h内、符合溶栓条件的患者即可溶栓。关于药物选择，国际公认rtPA，尿激酶尚未在国际上获认同，国内也尚无有力随机对照临床试验（RCT）证实。 对发病超过6 h人群的溶栓，尚须进一步研究。动脉溶栓主要根据各中心专家的经验实施，超过6 h可行动脉溶栓，更长时间可行后循环动脉溶栓等说法并无RCT证实，尚处于研究阶段。 目前，由于PWI和DWI在界定缺血半暗区方面尚存问题（存在恶性半暗区和良性半暗区），目前影像学检查使用何种软件及检测指标并无标准化推荐，现有检查技术标准尚存争议。如果淡化时间窗概念，让接受溶栓治疗的患者均接受尚未标准化的影像学检查，反而使临床实践复杂化。须明确，目前进行影像学介导下的溶栓治疗尚处研究阶段，是今后发展方向，尚不能作为全球或中国普遍实行的临床治疗方法。“与影像学检查相比，发病时间更为重要” 北京宣武医院武剑教授同意毕齐教授对溶栓时间窗把握的意见。另外，武教授指出，个人认为，与影像学检查相比，发病时间更重要。在现有影像学检查中，使用平扫CT、多模CT、普通MRI、多模MRI，都不能准确判断病变核心梗死区和半暗带，影像学表现和真实病理生理学变化尚存一定差距。要想有效指导溶栓治疗，影像学检查还须进一步改进，如可准确反映出核心梗死区和半暗带，即可有效指导临床治疗。目前，与影像学检查相比，时间窗对指导临床治疗更具意义。“对无影像学检查条件的中心，发病时间尤为重要” 北京大学第三医院樊东升教授指出，在临床实践中，对于发病3 h内的患者，多使用平扫CT进行判定；对发病时间处于3 h4.5 h者，多使用多模CT和MRI判定；对于发病时间超过6 h者，不建议行静脉溶栓治疗，至于是否进行动脉溶栓，要结合患者实际情况和影像学检查结果进行决策。鉴于只有较大中心才有多模CT、MRI等影像学检查条件，严格按照时间窗进行临床判断就显得十分重要。 后循环病变患者一般病情较重，亦无很好的治疗方法，基于此，可适当延长后循环的溶栓时间窗，但最好不要超过24 h。返回问题列表Q2. 溶栓后症状再次加重，能否再次溶栓，时间窗如何把握？ “目前尚无指南推荐，亦无较好的处理方法” 王少石教授指出，目前针对这一问题尚无指南推荐标准，如患者溶栓治疗症状好转后又加重，首先应明确原因，是再梗死、低灌注，还是其他原因？在对患者进行全身评估基础上，尽早通过介入血管造影评估其血管情况，若确由血管内血栓形成所致，可考虑是否行小剂量腔内溶栓。对此类患者的处理一般较棘手，其出血风险亦相对较大，再行造影及腔内治疗的患者亦属少数。 然而，如患者是24 h后症状加重，一般已使用抗栓药物，并未尝试过对此种患者再次进行rtPA溶栓，国外对其亦无良策。该领域尚待研究。“成败与否，溶栓仅此一次” 毕齐教授提及，他所遇到溶栓后症状加重者一般都发生在24 h内，很少有溶栓数天后症状加重的情况。毕教授以阿司匹林作类比指出，溶栓后阿司匹林使用均在24 h后，24 h内连阿司匹林都不敢使用，再次使用rtPA并无指南推荐和试验证据。溶栓治疗成败与否仅此一次，再次溶栓没有证据支持。“尽管rtPA半衰期短，但再次给药出血风险仍较大” 武剑教授则指出，就研究而言，溶栓后急性期症状再次加重或再梗死可考虑再次溶栓，溶栓血管再通后再梗死时可能需要就rtPA用量等问题行再溶栓评估。但就临床应用而言，尽管rtPA半衰期很短，但24 h内再次给药出血风险仍较大，其道理与24 h内不建议使用阿司匹林与抗凝药类似。最新研究显示，在监测凝血指标情况下，可考虑提前使用抗栓药物，但目前尚无指南或研究提示可再次溶栓。“目前并无绝对证据，可视患者情况分析” 樊东升教授指出，临床常见患者在病情已好转的情况下再发瘫痪，但再次溶栓风险较大，是否溶栓亦无相关研究证据。 樊教授认为，目前并无证据指明是否溶栓，临床可根据患者情况分析，是原有病变症状进一步加重，还是溶栓后新斑块脱落造成新梗死病变。24 h内使用阿司匹林或氯吡格雷可能存在安全性问题，急性期加用他汀（具有抗炎、抗动脉粥样硬化作用）较安全，国外研究显示，rtPA与他汀联用可降低不稳定斑块脱落所致症状加重，如担心患者溶栓后效果欠佳，可考虑早期用他汀。返回问题列表Q3. 长期口服阿司匹林者，能否溶栓？与会专家一致认为，长期口服阿司匹林的患者可以溶栓。 毕齐教授提到，使用抗血小板药物并非溶栓禁忌，须强调，溶栓后24 h方可使用阿司匹林，这一点要求较严格。此外，rtPA说明书亦提示，使用华法林或肝素后活化部分凝血活酶时间（APTT）延长的患者不能溶栓。 董可辉樊东升张茁返回问题列表Q4. 轻型或病情很快好转的患者、TIA患者，溶栓吗？“无论TIA还是小卒中，均应使用ABCD2评分+DWI” 樊东升教授指出，短暂性脑缺血发作（TIA）新概念是此问题的关键。近年来，TIA定义先后2次被修订，目前认为，有组织学改变即属脑梗死范畴，尽管患者病情恢复很快。按照新版TIA中国专家共识建议，较大医院（可行影像学评估）可明确是TIA还是脑梗死，但对不具备影像学检查技术的基层医院，如将时间概念消除，TIA应如何诊断？这很可能造成临床实践的混乱。 美国国立卒中学会（NSA）在TIA处理建议中提到，须通过ABCD2评分+弥散加权成像（DWI）检查对TIA患者进行分层，对于DWI阳性或ABCD2评分3分的TIA患者，因其发生脑梗死概率很高，须急诊处理，必要时可考虑溶栓。对于ABCD2评分3分的患者，发生脑梗死概率很低，不建议住院治疗，亦谈不上溶栓。上述建议仍基于时间概念，对于病情恢复很快的患者，究竟是TIA还是脑梗死，鉴别较困难。个人认为，不管是TIA还是小卒中，均应使用ABCD2评分和DWI检查进行综合评定。由于中国多数医院可能无法进行DWI检查，ABCD2评分显得更加重要。 其实，TIA患者是否接受溶栓治疗关键并非安全性问题，而在于其效价比。如果是ABCD2评分3分的TIA患者，收住院接受溶栓治疗可能浪费医疗资源，而评分3分以上者如未及时接受溶栓而最终转为脑梗死，可能后续花费更大。因此，对于评分3分的患者，应避免过度医疗，但对于评分3分的患者，可酌情考虑溶栓治疗。“大血管评估非常重要” 毕齐教授指出，症状轻微（发病时症状较轻，即小卒中）和发病时症状较重、后又突然好转，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分低于5分的患者，基本属于不推荐溶栓治疗的范畴。但不幸的是，对此类患者不予溶栓治疗，之后病情几乎均有加重。尤其是之前症状较重、后续好转者，如不予溶栓，若干小时后患者症状再次加重，此时已丧失溶栓机会。 毕教授认为，在此过程中，大血管评估非常重要。尽管患者临床症状有缓解，但影像学检查（MRA或TCD）提示大血管仍有梗阻，可考虑予更积极的溶栓治疗。反之，对症状迅速缓解、影像学检查提示大血管完全通畅者，可不溶栓。 另外，在发病急性期或超早期，TIA定义应有所淡化，此时重在评价其是缺血还是出血，评估是否符合溶栓条件更为重要。TIA患者如就诊时症状已缓解，可考虑不进行溶栓治疗；如症状持续1 h不缓解，可考虑溶栓。TIA患者接受溶栓治疗后，出血概率远低于脑梗死患者。“尚存争议，值得探讨与关注” 王少石教授指出，此话题目前尚存争议，缺乏有力证据，亦无标准可供借鉴。临床可参考以下原则，即对TIA或卒中的判定非常重要，ABCD2评分在指导溶栓中的运用值得关注。 董可辉教授补充到，部分医院可能无MRI等影像学检查的条件，在判断缺血性卒中和TIA方面存在问题，此时发病时间更重要，如患者症状持续约1 h不缓解，即可启动溶栓。“判断是TIA还是脑梗死是关键” 张茁教授指出，无论症状轻重，症状是否有好转，如明确是脑梗死，可考虑给予溶栓治疗；如明确是TIA，即不符合溶栓条件，因此，关键在于如何界定是TIA还是梗死。 很多大规模随机对照试验（RCT）中都涉及如下情况，患者于急性期就诊，CT检查排除出血后给予溶栓治疗，部分患者发生“戏剧性”变化，恢复非常好，实际上这些患者是TIA。如不明确患者是否是TIA，临床症状又反复发作，宁可淡化TIA概念，首先给予CT检查排除脑出血，如患者症状反复发作，可考虑溶栓。 即使对TIA患者进行溶栓，风险亦非常小，不存在梗死和血管再灌注损伤的问题。“及时溶栓可能是积极、合理的处理方式” 武剑教授指出，TIA的定义是关键，目前美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）评分为ABCD3I，其中I包括2项，一是一般影像学检查、血管影像；二是弥散加权成像（DWI）及颈动脉狭窄情况。在急性溶栓过程中能否完成ABCD3I评分尚不清楚（很难在较短时间内完成），此时关键问题在于时间。如TIA发作已持续1 h，大部分症状持续1 h以上患者有梗死存在，DWI可能是阳性，NIHSS评分也大于3分，可考虑进入溶栓路径。在用药过程中，如果NIHSS评分改善，大于4分，可考虑终止溶栓。 对症状轻微或症状好转的患者是否溶栓，目前尚处于研究阶段，有研究报告，对此类患者不溶栓，其病情再次加重时就已失去溶栓时机。有研究显示，对此类患者进行溶栓治疗，患者病情好转、血管再通率高，出血风险亦并不高于安慰剂组，因此，为了不失去机会，及时溶栓可能是积极、合理的临床处理方式。返回问题列表Q5. 病程在3小时内、缺血性卒中继发癫痫发作，溶栓吗？“应遵循药品说明书，对此类患者不推荐溶栓” 毕齐教授指出，在rtPA药品说明书中，脑梗死继发癫痫被列为溶栓禁忌证。 武剑教授指出，脑梗死伴发癫痫的发生率约为5%，临床实践中此类患者比例似乎更低。癫痫可导致水肿、血压升高、外伤性出血等一系列并发症，但一般癫痫在临床实际中较易控制。因此，我国指南并未将癫痫发作列为溶栓禁忌证，认为对于脑梗死继发癫痫的患者，作好处理相关并发症的准备，在对患者整体情况进行仔细评估后谨慎溶栓治疗。但药品说明书是法律文件，还是应按照说明书列举的禁忌证进行操作。 王少石教授指出，脑梗死继发癫痫患者一般预后较差。在临床实践中，将仅发作一次癫痫的患者（非癫痫持续状态）排除在溶栓治疗之外，的确有些遗憾，对于多次癫痫发作或癫痫持续状态患者，不推荐溶栓治疗。在临床上，我们并无足够证据去明确何种患者适合溶栓，何种患者不适合，因此，仍应严格遵循药品说明书。 樊东升教授指出，脑梗死继发癫痫并不常见，但临床不常见不等于不会发生，对脑梗死继发癫痫的患者进行溶栓是违反药品说明的，虽然以我们有限的经验感觉对此类患者溶栓是安全的，但个人认为，对于此类患者的溶栓治疗，还是应该保守一些。 张茁教授等一致认为，专家推荐不能与药品说明书相违背，对于脑梗死继发癫痫患者，发病3 h内不推荐溶栓治疗。返回问题列表Q6. 老老年患者，溶栓吗？“老老年患者溶栓，尚待进一步研究” 武剑教授认为，若将高龄患者都排除在溶栓治疗之外，对于患者是不公平的。 王少石教授则认为，美国的NINDS研究及美国、欧洲指南均将80岁以上的老老年患者列入溶栓治疗禁忌，然而随着社会人口老龄化加剧，若按照目前溶栓标准，到2050年，38%的卒中患者因超过85岁将不能被纳入rtPA溶栓治疗之列，这一数字将比2005年增加1.6倍。在美国辛辛那提2441例急性缺血性卒中、发病3 h4.5 h的患者中，有31%年龄超过80岁。然而，临床上有许多年龄超过80岁的患者接受溶栓治疗后效果很好，遗憾的是，目前尚无相关有力证据。 因此，老老年（大于80岁）人群的溶栓问题，将成为缺血性卒中治疗领域研究方向之一。“使用SWI检查，评估患者微出血情况” 樊东升教授指出，由于老老年患者发生大脑淀粉样血管病概率增加，由此导致溶栓后出血风险明显增加。因此，如可以，临床上应对老老年患者进行磁敏感加权成像（SWI）检查，以评估其微出血情况。如患者因大脑淀粉样血管病而存在明显微出血病灶，一律不予溶栓治疗。另外，推荐急诊亦应加做SWI检查，评价患者微出血情况。李舜伟武剑毕齐王少石返回问题列表Q7. 心源性栓塞患者，溶栓吗？“非溶栓禁忌，但效果差、易出血” 张茁教授认为，心源性栓塞虽非溶栓禁忌，但效果较差、易出血。此外，心源性栓塞发病通常较快，出血性梗死相对较多，符合溶栓条件者相对较少。 “适合溶栓，但应关注出血性转化，更严格把握适应证” 樊东升教授认为，虽然此类患者重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓后出血风险高，效果差，但绝非禁忌；但对于已接受抗凝治疗的患者，不考虑溶栓。 毕齐教授则分析了一项尸检研究结果。该研究对来自左心耳的血栓进行病理分析，结果显示栓子纤维蛋白原成分较多，从这一角度而言，更适合rtPA溶栓。此外，已有证据显示，心源性栓塞患者溶栓后也可有相当程度的获益。毕教授还提及，心源性栓塞出血转化率较高（约18%60%），应更加严格把握适应证，对平时服用华法林的房颤患者不考虑溶栓。 武剑教授也提及脑梗死出血转化率约8.5%30%，资料显示心源性栓塞出血转化率更高，但真正血肿转化率并不高，而周边渗血或小血点较多。但目前尚无亚组分析证实心源性栓塞出血风险较其他原因卒中高多少，但随机对照试验均未将其排除，故心源性栓塞所致卒中患者可溶栓。 王少石教授指出，最初临床研究将心源性栓塞排除在溶栓适应证外，后认为依据不足。心源性栓子脱落后经血管走行，黏附了血小板等很多物质，溶栓可能有效，所以心源性栓塞溶栓适应证被列入指南。在我国，似乎心源性栓塞患者出血概率高，这与诊断不足有关，许多患者未被确诊，被确诊的往往症状严重，所以被认为溶栓疗效不好。临床应遵循指南，根据患者个体情况进行分析，对临床确诊心源性栓塞的患者，应更加严格把握适应证，如血压、时间窗等，可能获得更好的疗效。“影像学判定须慎重仔细” 董可辉教授提示，临床在对此类患者进行影像学判定时要慎重仔细，将CT调至窄窗（20 HU或30 HU）有时对判定超早期病灶较好。有时左心耳栓子可能为不同期栓子；栓塞与大血管狭窄机制也可能不大相同，后者有代偿，而栓塞很快，可能2小时就形成病灶，不能形成侧支，此时虽在3小时内，但已并非细胞毒性损害，而是血管源性损害。“与患者沟通，权衡利弊” 北京协和医院李舜伟教授亦同意心源性栓塞所致卒中并非溶栓禁忌。然而，考虑溶栓出血性转化较多，必须与患者或家属充分沟通，使他们了解心源性栓塞易引起出血性转化及溶栓药物可能导致出血，要请患者或家属仔细权衡利弊，以免引起不必要的纠纷。返回问题列表Q8. 是否需探讨“适宜国人”的rtPA剂量？0.6 mg/kg可行吗？“经验表明0.6 mg/kg可行，但需多中心研究支持” 樊东升教授指出，日本提示0.6 mg/kg剂量溶栓有效的研究结果发表后，他们也作了一些研究，在80多例患者中使用0.6 mg/kg剂量，观察表明疗效同样较好，但并非随机对照试验，不能据此作出结论。0.6 mg/kg降低了患者花费，可能更符合中国国情。樊教授认为，从经验看，使用0.6 mg/kg剂量可行，但尚缺乏中国人数据支持，应组织多中心随机对照研究比较2种剂量，进一步证实较小剂量rtPA溶栓可取得同样效果，且出血风险也较小，这对推动国内rtPA使用，最终取代尿激酶有重要意义。“0.9 mg/kg已获验证，0.6 mg/kg缺乏证据” 王少石教授也提及他们科室周晓宇医师曾发表的一项研究，汇总了1998年开始接受rtPA溶栓（0.6 mg/kg、0.70.8 mg/kg及0.9 mg/kg3组）的109例患者，结果表明与小剂量相比，0.9 mg/kg组患者预后相对更好，且出血转归未明显增加。但该研究并非前瞻性多中心研究，故仍须进一步研究证实。王教授认为，0.9 mg/kg是经大型研究验证、获指南推荐的剂量，目前尚无依据支持0.6 mg/kg更适合中国人群。 张茁教授也认为，还是应按照指南推荐、使用0.9 mg/kg剂量，日本研究虽已提出使用0.6 mg/kg，但国内应开展相关研究，不宜直接推荐。 李舜伟教授认为，关于rtPA剂量，欧洲最初推荐1.1 mg/kg，美国推荐0.9 mg/kg，后欧洲也改为0.9 mg/kg，剂量在调整，不排除一项优秀的临床研究证实0.6 mg/kg有效性的可能，但须政府支持。“需要迫切找到答案” 武剑教授指出，从NINDS，到ECASS、等几项大型临床试验，基本均使用0.9 mg/kg。中国和日本人群有相似特点、但与欧美人群差距较大这一说法也不尽然，很多药物（包括抗栓药物等）均未按东西方差异使用中国人特有剂量，若对rtPA剂量进行区分，必须在充分证据基础上推荐较小剂量。 樊东升教授就东西方人群差异指出，就基因多态性而言，中国与高加索人确有很大区别，可能造成药代动力学的差异，日本探索较小剂量主要考虑并非费用，而是安全性。无论从安全性还是人群不同角度，